Antagonistes du CCR5, des antiviraux avec de nouveaux objectifs thérapeutiques

Publié le 01.06.2010 | par Claire Criton

L’utilisation du maraviroc, premier représentant de la classe des antagonistes du CCR5, permettrait d’intensifier la réponse virologique, en particulier au niveau des réservoirs, en raison d’une forte diffusion dans les compartiments profonds. Il permettrait ainsi une meilleure restauration fonctionnelle de l’immunité. Son profil de tolérance ouvrirait la possibilité de l’utiliser chez des patients en succès virologique pour réduire les risques de complications ultérieures.

GIF - 14.7 ko
Nouveaux traitements du sida

Les nouvelles classes d’antirétroviraux, un intérêt majeur dans la stratégie thérapeutique à long terme

- Les multithérapies par combinaisons antirétrovirales (cART), en dépit d’une réelle efficacité sur un plan clinique, ont peu d’effets sur le réservoir viral, notamment au niveau des ganglions mésentériques. Une réplication virale résiduelle au niveau de ce compartiment profond pourrait avoir un effet délétère sur la restauration immunitaire. Cette insuffisance de restauration immunitaire est actuellement reconnue comme un facteur favorisant à long terme l’émergence de certains cancers et notamment des cancers non classant sida.

- Dernièrement, deux nouvelles classes d’antirétroviraux ont été mises sur le marché : les inhibiteurs de l’intégrase qui agissent après la pénétration du virus VIH-1 à l’intérieur des cellules infectées, et les antagonistes du CCR5 qui empêchent sa pénétration à l’intérieur des cellules CD4+.
Les médicaments approuvés issus de ces nouvelles classes, respectivement le raltégravir et le maraviroc, sont recommandés en situation d’échecs virologiques après un traitement standard de première ligne, après des lignes ultérieures ou en situation de multiéchec.

Antagonistes du CCR5, agir avant la pénétration du virus

- Deux protéines, CCR5 et CXCR4, ont été identifiées comme co-récepteurs indispensables à l’entrée du VIH dans les cellules cibles, en plus du récepteur CD4 également nécessaire à la liaison puis à la pénétration du virus.
La capacité du virus à utiliser soit le co-récepteur CCR5, soit le co-récepteur CXCR4, définit son tropisme. On parle de virus à tropisme R5 ou X4 selon qu’il utilise l’un ou l’autre de ces co-récepteurs.

- Le rôle prépondérant des virus à tropisme R5 dans la contamination et l’infection initiale, puis leur prédominance (par rapport aux virus X4) tout au long de la maladie, sont à la base de leur utilisation comme cible thérapeutique.

- Les antagonistes du CCR5, comme le maraviroc, agissent en se fixant de manière sélective à la partie transmembranaire du co-récepteur CCR5. Cette classe d’antirétroviraux a été développée afin de cibler une nouvelle étape du cycle de réplication virale, précédant et donc bloquant l’entrée du virus dans la cellule CD4+, d’où le nom d’inhibiteurs d’entrée.

Maraviroc, une efficacité sur le plan virologique et immunologique accompagnée d’un bon profil de tolérance

- Deux études randomisées en double insu ont comparé l’effet de l’association du maraviroc et d’un traitement « optimisé » (TO) à celui du TO seul sur une période de 48 semaines. La diminution de la charge virale à 48 semaines était de 1,84 log10 copies/ml (contre 0,79 log10 copies/ml dans le groupe TO). Par ailleurs, à 24 comme à 48 semaines, la proportion de patients avec une charge virale indétectable était de 45 % dans le groupe ayant reçu le maraviroc contre 23 et 17 % à 24 et 48 semaines avec le TO seul.

- La restauration immunitaire serait plus rapide et plus efficace sous maraviroc grâce à une meilleure capacité de diffusion dans les zones sanctuaires et les réservoirs. Les données récemment publiées sur la pénétration du maraviroc dans le tractus génital féminin suggèrent une importante capacité de diffusion. Une étude, réalisée chez 12 femmes séronégatives pour le VIH et recevant le maraviroc à 300 mg en deux prises par jour pendant sept jours, a montré que le maraviroc était détectable dans les fluides cervicovaginaux dans les deux heures suivant son administration chez tous les volontaires testés.

- Les différentes études ont montré l’absence de complications graves rapportées chez les patients traités par maraviroc à 96 semaines de suivi.

Interactions médicamenteuses, des conditions d’utilisation à respecter

- la posologie du maraviroc doit donc être adaptée en cas de co-prescription avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et certains inhibiteurs de protéase ;

- la prescription de maraviroc est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’arachide, au soja ou à l’un des excipients du produit ;

- l’administration de millepertuis (ou de préparations contenant du millepertuis) ainsi que l’association rifampicine + efavirenz sont également contre-indiquées avec le maraviroc ;

- des précautions particulières doivent être également prises lors du traitement des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C et chez les patients avec une fonction hépatique altérée au moment de l’initiation du traitement ;

- la prescription doit être également vigilante chez les patients présentant une insuffisance rénale (clearance à la créatinine < 80 ml/min).

Le test de tropisme viral indispensable avant la prescription puis lors des échappements thérapeutiques

- Le recours au maraviroc ne peut être envisagé que chez des patients dont la population virale est constituée de virus à tropisme exclusivement R5.

- Le test de référence (gold standard) aujourd’hui utilisé est un test phénotypique (test Trofile™, Monogram Biosciences ou Phenoscript™, VIRalliance), mais d’autres tests phénotypiques et génotypiques plus simples sont en cours d’évaluation.

- La détermination du tropisme viral présente un intérêt car :

  • l’émergence de virus à tropisme X4 est corrélée à une évolution péjorative de la maladie, avec la constitution d’un déficit immunitaire et la progression vers le sida.
  • il permet de prédire l’efficacité thérapeutique du maraviroc qui n’est pas indiqué chez les patients porteurs de virus X4 ou, à ce jour, de virus R5/X4.
  • il rend possible la détection de modifications du tropisme en cas d’échec virologique sous traitement.

À l’avenir, si les essais en cours le confirment, ce test permettra d’identifier les patients porteurs de virus à tropisme double ou D/M qui pourraient bénéficier de cette molécule pour améliorer leur restauration immunitaire.

Réfléchir à de nouvelles indications du maraviroc

Les données rapportées dans le cadre des essais cliniques montrent un rapport bénéfice/risque permettant d’envisager son utilisation à des stades plus précoces de la maladie, chez des patients en échec précoce, voire en premier échec ;

sa capacité de diffusion dans les zones sanctuaires et son effet particulièrement marqué sur la restauration immunitaire quantitative autorisent à réfléchir à la place du maraviroc chez des patients plus lourdement prétraités, et en intensification chez des patients avec une charge virale contrôlée mais en échec immunologique ;

grâce au profil de tolérance du maraviroc, notamment à l’absence d’impact sur le métabolisme lipidique, un switch thérapeutique chez des patients en succès virologique serait envisageable dans le but d’anticiper des complications ultérieures, de type cardiovasculaire.

Mais données de tolérance encore limitées et contrainte du déterminisme du tropisme viral

- les données de tolérance restent encore à ce jour limitées tant sur le plan métabolique qu’adipocytaire ;

- Le développement de tests génotypiques et phénotypiques de routine et la possibilité de déterminer le tropisme viral à partir de l’ADN proviral dans les cellules infectées devraient permettre, à court terme, de lever ce qui peut être perçu encore actuellement comme une contrainte.


Dans la presse scientifique

- “ Antagonistes du CCR5 : apport d’une nouvelle classe d’antirétroviraux dans la prise en charge de l’infection par le VIH ; ” Poizot-Martin ; Médecine et Maladies Infectieuses, Volume 40, Numéro 5, Pages 245-306 (Mai 2010)


Plus d’articles sur les Antagonistes du CCR5

Ce site utilise phpmyvisites pour analyser l'audience et améliorer son contenu