Darunavir dans l’infection à VIH

Publié le 11.07.2011 | par Patricia Fener

Le darunavir ou Prezista* est un inhibiteur de la protéase du VIH, indiqué conjointement avec le ritonavir, chez les malades dont l’infection par le VIH échappe au traitement habituel et sous certaines conditions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Un article publié récemment par le Service de Maladies infectieuses et tropicales de l’Hôpital Bichat (Paris) dirigé par le Pr Yeni, dans la revue “Expert Review of Anti-Infective Therapy”, fait le point sur cette molécule dont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) a été accordée par l’Agence européenne du médicament en 2007.

JPEG - 6.5 ko
VIH, darunavir ; aidsinfo.nih.gov

Efficacité contre le VIH multirésistant chez des patients prétraités
Co-administré avec une faible dose de ritonavir qui multiplie l’exposition au darunavir par 14 et doit toujours lui être associé dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas, le type d’aliment n’ayant pas d’influence sur l’exposition au darunavir.

Le darunavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux :

- Dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes prétraités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement prétraités, lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible ; la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir.

- Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique inférieur à 100 000 copies par millilitre et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 100 x 106 cellules par litre, selon une posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Associé au ritonavir, il représente un progrès thérapeutique mineur en termes d’efficacité virologique par rapport à l’association lopinavir/ritonavir (Kaletra*), pour une population limitée de patients prétraités mais jamais par lopinavir, darunavir, tipranavir et enfuvirtide.

- Pour le traitement de l’infection par le VIH-1 des enfants et adolescents prétraités par des ARV, à partir de l’âge de 6 ans et pesant au moins 20 kg.

Il représente, associé au ritonavir, un progrès thérapeutique modéré dans la prise en charge de ces patients. En effet, la réponse immuno-virologique est comparable à celle observée dans la population adulte lourdement prétraitée, le profil de tolérance est favorable, et le nombre d’alternatives thérapeutiques parmi les inhibiteurs de protéase est limité en pédiatrie.

En ce qui concerne le service médical rendu, il apparaît que chez les enfants et adolescents prétraités par des ARV, à partir de l’âge de 6 ans et pesant au moins 20 kg, Prezista* (75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg), co-administré avec une faible dose de ritonavir et d’autres médicaments antirétroviraux, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) [1] dans le traitement de l’infection par le VIH-1. Il a de ce fait obtenu un avis favorable au remboursement en ville et à la prise en charge à l’hôpital.

Efficacité chez les patients naïfs de traitement antirétroviral
Lorsqu’un inhibiteur de protéase est indiqué, Prezista*, à la dose de 800 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir, représente une option à utiliser préférentiellement pour le traitement initial, en particulier chez les patients dont la charge virale plasmatique est supérieure ou égale à 100 000 copies par millilitre.

Associé au ritonavir (100 mg), il représente un progrès thérapeutique mineur en termes d’efficacité virologique par rapport à l’asociation lopinavir/ritonavir (Kaletra* ), pour une population limitée d’adultes, naïfs de traitement antirétroviral et pris en charge à un stade évolué de l’infection (charge virale plasmatique supérieure ou égale à 100 000 copies par millilitre).

Efficacité en monothérapie
L’essai clinique français, "Monoï" [2], conduit par l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites (ANRS), et l’essai international principalement européen, "Monet" ( MONotherapy in Europe with TMC114) ont montré que la monothérapie avec le darunavir est une alternative envisageable à la trithérapie standard chez les personnes contrôlant leur virémie.

Une publication espagnole décrit une étude portant sur la prescription de darunavir en monothérapie chez 5 enfants pendant une durée de 112 semaines. Des essais randomisés sont actuellement en cours avec pour objectif la mise au point de recommandations.

Bonne tolérance
Au vu des données disponibles chez les patients naïfs (étude ARTEMIS : TMC114-C211 )[[L’étude ARTEMIS a été présentée au dernier ICAAC Chicago. Rappelons qu’il s’agit d’une étude de phase III en ouvert de non-infériorité ayant comparé, chez 689 patients naïfs de traitement antirétroviral, l’administration de DRV/r 800/100 mg QD ou de LPV/r 400/100 mg BID (ou 800/200 mg QD) en association avec TDF/ FTC. L’administration de ces deux IP boostés a permis d’obtenir à S 48 une réponse immuno-virologique équivalente entre les deux bras : 84 % de patients avec une CV < 50 copies/ml – ITT-TLOVR ; + 137 cellules CD4/mm 3 par rapport aux valeurs à l’inclusion pour le DRV/r 800/100 mg QD et 78 % de patients avec une CV < 50 copies/ml – analyse en ITT-TLOVR ; + 141 cellules CD4/ mm 3 pour le LPV/r BID ou QD avec un profil de tolérance satisfaisant (moins d’EI gastro-intestinaux et moins d’élévation des TG dans le bras DRV/r). Le bénéfice du DRV/r était net pour les patients ayant une CV initiale élevée ≥ 100 000 copies/ml : 79 % vs 67 % de patients avec CV < 50 copies/ml ; p<0,05 vs LPV/r – ITT-TLOVR). Dans cette analyse complémentaire présentée à Madrid, les auteurs se sont intéressés aux différences observées selon le mode d’administration du LPV/r (QD ou BID) : la réponse virologique apparaît moindre avec la forme QD en particulier pour les patients avec une CV initiale élevée alors que la tolérance gastro-intestinale est moins bonne pour la forme QD (67 % de diarrhées vs 50 % pour la forme BID).
Source : www2.edimark], Prezista* (darunavir) co-administré avec une faible dose de ritonavir, présente notamment les caractéristiques suivantes par rapport à Kaletra* (lopinavir/ritonavir) :
- une efficacité immuno-virologique non-inférieure, avec une réponse virologique plus favorable dans le sous-groupe des patients avec une charge virale supérieure ou égale à 100 000 copies par millilitre ;
- un profil de tolérance lipidique plus favorable, cependant sans conséquence démontrée sur le risque cardiovasculaire ;
- une moindre incidence de la diarrhée.

Données insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg
Les données concernant l’utilisation de Prezista* associé au ritonavir à faible dose chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg sont insuffisantes. L’utilisation de Prezista* n’est donc pas recommandée dans cette population.

A utiliser avec prudence
- chez les personnes âgées de 65 ans car la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents et les informations concernant la prescription de Prezista* associé au ritonavir dans ce groupe de population sont limitées ;
- en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, évaluée à l’aide du score de Child Pugh car le darunavir est métabolisé par voie hépatique.

Par contre, une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. Prezista* ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

Inhibition de la protéase virale
Le VIH transmet son information par trois gènes principaux : gag, pol et env qui codent pour des protéines nécessaires à sa replication.
- Les gènes gag et pol codent pour la polyprotéine gag et la polyprotéine gag-pol.
La protéine gag-pol contient une protéase qui, par autocatalyse, se détache et se dimérise, formant un homodimère fonctionnel. Elle hydrolyse alors les polyprotéines pour libérer des fragments de protéines actifs, à savoir la transcriptase inverse qui est responsable de la transcription du RNA en DNA, et l’intégrase qui assure l’insertion du DNA proviral dans le génome de la cellule-hôte, une ribonucléase, les protéines qui vont former la capside, la nucléocapside.
- Le gène env code pour des protéines de la membrane virale comme Gp120 et Gp41.

Les inhibiteurs de la protéase virale bloquent la réplication du virus par manque de protéines fonctionnelles nécessaires à la formation d’un virus infectieux. Ils présentent l’avantage d’être pratiquement dénués d’effet sur les protéases humaines et d’entraîner une diminution de la charge virale (c’est-à-dire la quantité de RNA viral présent dans le sang des malades) et une augmentation du nombre des lymphocytes CD4+.

Il faut rappeler que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l’infection par le VIH. De plus, ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voies sanguine ou sexuelle et des précautions adaptées doivent donc être maintenues. Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé. De même, la prise de Prezista*ne dispense pas d’une surveillance médicale régulière car les patients peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH.


Source :
- Phung BC, Yeni P.
Darunavir : an effective protease inhibitor for HIV-infected patients
Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 Jun ;9(6):631-43.
- J. Saez de la Fuente, A. Such Díaz, C. Sánchez Gil, C. Esteban Alba, I. Escobar Rodríguez
Meta-análisis sobre la eficacia de la estrategia de monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados en pacientes VIH+
Farmacia Hospitalaria, Volume 34, Issue 5, September-October 2010, pp. 251-258
- A. Mur-Sierra, N. López-Segura, M.A. López-Vílchez
Simplificación a monoterapia con lopinavir/ritonavir en niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
Anales de Pediatría, Volume 75, Issue 1, July 2011, pp. 51-54

Pour en savoir plus :
-  HAS  : Prezista synthèse d’avis
-  ema  : résumé des caractéristiques du produit


[1] L’A.S.M.R. apprécie l’amélioration du service médical rendu par un médicament en le comparant aux autres médicaments de même classe. L’AFSSaPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) évalue l’A.S.M.R. en 5 niveaux en termes d’amélioration de l’efficacité et/ou du profil d’effets indésirables et/ou de commodité d’emploi. L’A.S.M.R. est à distinguer du S.M.R. (Service Médical Rendu) qui évalue un médicament (efficacité, profil d’effets indésirables, caractère préventif, symptomatique ou curatif, gravité de l’affection traitée et intérêt pour la santé publique) sans apprécier cependant l’amélioration apportée par rapport aux médicaments déjà disponibles. Le SMR permet de définir un taux de remboursement et s’exprime selon 3 niveaux : important (65 %), modéré (35%), faible (35%) ou absence de S.M.R..
On peut consulter le S.M.R. et l’A.S.M.R. des médicaments sur le site de la Haute autorité de santé (HAS) http://afssaps.sante.fr.

[2] Essai randomisé de non-infériorité comparant la capacité à maintenir le succès virologique d’une stratégie de traitement simplifié par une monothérapie d’inhibiteur de protéase boosté, le darunavir/r (TMC114/r), par rapport au maintien d’une trithérapie comportant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) associés au darunavir/r (TMC114/r) chez des patients infectés par le VIH-1, en succès immunovirologique.

Ce site utilise phpmyvisites pour analyser l'audience et améliorer son contenu