Développement d’inhibiteurs d’entrée du virus VIH-1

Thèse de doctorat en "Bioinformatique, Biochimie structurale et génomique" soutenue par Fabrice GASTON, le 15 décembre 2008 (Université DE PROVENCE AIX-MARSEILLE I)

Publié le 04.11.2010 | par Patricia Fener

Résumé :
"La première étape du cycle viral du virus de l’immunodéficience humaine se déroule grâce à l’interaction entre les glycoprotéines d’enveloppe gp120/gp41 et les récepteurs CD4 et CCR5/CXCR4. Les différentes fonctions activées par cette étape, incluant l’attachement, la pénétration et la signalisation cellulaire représentent des cibles potentielles pour le développement d’antirétroviraux. Dans ce travail, nous avons développé des approches permettant d’agir sur chacune de ces étapes à l’aide de peptides synthétiques, d’anticorps anti-peptide et d’inhibiteurs des voies de signalisation. Dans la première approche, nous nous sommes intéressé au développement d’analogues peptidiques de la région HRII en évitant les limitations, incluant courte demi-vie et émergence d’isolats de résistance, rencontrées lors de l’utilisation du peptide T-20 (Fuzeon). Nous avons synthétisé un peptide de 34 acides aminés modélisant la région HRII en incluant des acides aminés non naturels de série D uniquement au niveau de certains sites sensibles à la protéolyse ou dans la totalité de la séquence.Les résultats obtenus montrent que les modifications ponctuelles permettent de : i) maintenir la structure en hélice a du peptide, ii) maintenir sa capacité à interagir avec la région HRI, iii) d’augmenter sa demie-vie et iv) de conserver son activité antivirale. Dans la deuxième approche, nous avons testé la capacité des peptides analogues de la région HRII de VIH-1 et de la boucle V3 de SIV à induire la production d’anticorps neutralisants. Cette étude nous a permis d’aboutir à deux conclusions principales : i) les anticorps anti-HRII peuvent interférer avec l’activité antivirale du peptide administré lors du traitement antiviral, ii) contrairement aux anticorps anti-V3 du VIH-1, les anticorps anti-V3 de SIV sont incapables de neutraliser le virus SIV suggérant des fonctions différentes pour cette région chez HIV-1 et SIV. Dans la troisième partie, nous avons montré que l’attachement du virus VIH sur son récepteur s’accompagne de l’activation de la voie PKC dont l’isoforme PKC-d. L’inhibition de cet isoforme bloque totalement la réplication virale. Ce blocage semble s’opérer en interférant avec les étapes post-entrée du virus en inhibant la formation des pseudopodes et des filaments d’actine, structure nécessaire pour l’étape de la transcription inverse. "

Source :
- tel.archives-ouvertes : texte intégral

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