Développement psychomoteur des enfants non infectés par le VIH, exposés in utero aux antirétroviraux

Publié le 21.01.2010 | par Patricia Fener

Une étude publiée récemment dans la revue “Pediatrics” examine les conséquences sur le développement psychomoteur d’enfants non infectés par le VIH, des traitements antirétroviraux durant la grossesse.
Il faut rappeler que les données cliniques pour chaque molécule antirétrovirale dépendent avant tout de leur ancienneté et sont plus issues d’études de cohortes et de registres que d’essais thérapeutiques. De ce fait, les recommandations de prescription des antirétroviraux dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant sont réactualisées périodiquement sur le site américain “HIVinfo”.

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Gustave Klimt Wikimedia commons

Les antirétroviraux dans la prévention de la transmission mère-enfant

L’utilisation de traitements antirétroviraux (TAR) pour réduire la transmission mère-enfant du VIH (TME) est une avancée majeure dans la prévention des infections par le VIH chez l’enfant. En France comme aux Etats-Unis, grâce aux traitements antirétroviraux, la TME du VIH a été fortement réduite pour se stabiliser actuellement entre 1 et 2 pour 100 (contre 15-20 pour 100 en l’absence de traitement). Les échecs de la prévention sont essentiellement liés à l’absence de prise en charge ainsi qu’à des échecs thérapeutiques.

La démonstration de l’efficacité des antirétroviraux sur le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant date de 1994.
Initialement le traitement reposait sur l’utilisation en monothérapie du premier analogue nucléosidique disponible, la zidovudine (AZT, Rétrovir®) prescrit durant le dernier trimestre de la grossesse, l’accouchement et durant 6 semaines chez l’enfant.
Actuellement, la prescription repose sur l’emploi de multithérapies composées de différentes molécules des 4 classes d’antirétroviraux disponibles.

Grâce à ces traitements, la transmission du virus de la mère à l’enfant est désormais quasi nulle, sous réserve que la mère ait été dépistée suffisamment tôt, bien prise en charge, et qu’elle ait correctement pris son traitement. La principale préoccupation sur la tolérance à long terme de ces traitements durant la grossesse vient de la possible génotoxicité de la classe des analogues nucléosidiques puisque tous ont, à des degrés divers, des interactions avec l’ADN humain qu’il s’agisse de l’ADN nucléaire ou de l’ADN mitochondrial.

Interaction des antirétroviraux avec l’ADN mitochondrial après exposition in utero

Cette interaction dont la conséquence clinique est bien établie dans les traitements de longue durée est également valable pour l’exposition in utero.

Des études ont montré que chez le singe exposé in utero à la zidovudine (Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse), des anomalies ultrastructurales de la mitochondrie ont été retrouvées dans plusieurs organes. Parallèlement, des anomalies moléculaires ont été identifiées sur l’ADN mitochondrial telles qu’intégration de la zidovudine, réduction de la quantité d’ADN mitochondrial, accélération du processus de dégradation et dysfonction enzymatique de la chaîne respiratoire.

L’analyse de la littérature montre que cette atteinte mitochondriale multi-organe en période périnatale est maintenant unanimement admise mais sa réversibilité et son éventuelle traduction clinique restent encore spéculatives.

La recherche de symptômes cliniques d’une éventuelle dysfonction mitochondriale persistante a été effectuée de façon exhaustive dans la cohorte de l’enquête périnatale française (EPF), après plusieurs observations faites au sein de l’essai de tolérance de la combinaison zidovudine–lamivudine durant la grossesse.
Ce dépistage a permis de montrer que 0,3 à 1 % des enfants exposés à la zidovudine et/ou à l’association zidovudine–lamivudine (Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse), présentent une symptomatologie clinique, biologique, radiologique compatible avec une dysfonction mitochondriale persistante.
Les principaux symptômes sont neurologiques, avec notamment une hypertonie, un retard cognitif, des convulsions et des troubles du comportement. L’évolution à long terme de cette symptomatologie est inconnue.
Le risque semble plus important après exposition à l’association zidovudine–lamivudine qu’avec la zidovudine seule.
La durée de traitement n’est pas significativement liée à la survenue de ces signes de complication.

D’autres observations ont été faites dans d’autres cohortes menées dans les pays industrialisés qui n’ont pas contredit ces observations de façon argumentée. La ou les causes de cette toxicité mitochondriale durable reste cependant à préciser. Une susceptibilité individuelle par l’intermédiaire d’un polymorphisme de gènes liés aux fonctions mitochondriales ou de pharmacologie des analogues nucléosidiques sont des pistes à explorer.

Conséquences des traitements antirétroviraux sur le développement psychomoteur de l’enfant ; les résultats du Pediatric AIDS Clinical Trials Group

Une étude de cohorte, multicentrique, prospective, a étudié le développement psychomoteur des enfants inclus dans le PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group).
L’évaluation cognitive et motrice a été réalisée en utilisant l’échelle du développement de l’enfant de Bayley (Mental Scale du Bayley Scales of Infant Development). Les informations concernant l’exposition aux antirétroviraux ont été collectées durant la grossesse ou durant la première année de naissance de l’enfant.

Parmi 1840 enfants nés entre 1993 et 2006, 1694 (92%) ont été exposés aux ARV in utero et 146 (8%) n’y ont pas été soumis.
- Après contrôle des facteurs de confusion, il apparaît que les enfants soumis in utero à l’action des ARV ne présentent pas d’indice de développement psychomoteur plus faible que les non exposés.
- Parmi les enfants de faible poids à la naissance, les scores sur l’échelle de Bayley étaient significativement plus élevés chez les enfants exposés aux ARV.
- La consommation de drogues a été rapportée chez 17% des mères mais n’a pas été associée aux scores de l’échelle de Bayley.

Les auteurs concluent que l’exposition in utero aux antirétroviraux n’entraîne pas de ralentissement du développement psychomoteur des enfants. Bien que les résultats de cette étude soient rassurants, l’équipe recommande cependant de rester vigilant et de poursuivre les évaluations sur les conséquences à long terme de cette exposition.

SOURCE :
-  Neurodevelopment and In Utero Antiretroviral Exposure of HIV-Exposed Uninfected Infants.
Williams PL, Marino M, Malee K, Brogly S, Hughes MD, Mofenson LM ; for the PACTG 219C Team.
Pediatrics. 2010 Jan 18 (article sous presse)

-  Possible effet à long terme de l’exposition in utero aux antirétroviraux ?
S. Blanche
Archives de Pédiatrie, Volume 14, Issue 6, June 2007, Pages 610-611

- Aids 2008 : Consequences of ARV Prophylaxis for HIV-Exposed Uninfected Infants]

POUR EN SAVOIR PLUS :
- HIV info

- Pediatric AIDS clinical trials group

Essentials of Bayley Scales of Infant Development II Assessment
Maureen M. Black, Kathleen Matula
New York : John Wily, 1999. ISBN : 978-0-471-32651-9

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