Éradiquer l’infection à VIH en ciblant la protéine CCR5 ? Des questions restent posées.

Publié le 08.11.2011 | par Claire Criton

L’inactivation de la molécule CCR5 par thérapie génique est une piste thérapeutique très prometteuse dans l’infection à VIH/sida. Cependant, il semble nécessaire de cibler également d’autres facteurs cellulaires pour obtenir un contrôle de la réplication virale suffisant pour déclarer un patient guéri.

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Thérapie génique ciblant le CCR5

Le CCR5, une protéine indispensable à l’entrée du VIH dans les cellules cibles

En 1996 ont été identifiées les deux principales protéines indispensables à l’entrée du VIH dans les cellules cibles, en plus des récepteurs CD4 :
- le co-récepteur CCR5 (Chemokine CC motif Receptor 5) ;
- le co-récepteur CXCR4 (Chemokine CXC motif Receptor 4).

Le récepteur CCR5 est le co-récepteur le plus couramment utilisé par le VIH et les souches virales à tropisme CCR5 sont les plus fréquentes.

Il est maintenant établi que certaines personnes sont naturellement résistantes à l’infection par le VIH car elles présentent une mutation du gène CCR5.

Le cas du “patient de Berlin” a ouvert la voie thérapeutique de l’inactivation de la molécule CCR5

En 2008, une équipe de médecins de l’hôpital de la Charité à Berlin décide de guérir un homme à la fois d’une leucémie myéloïde aiguë et d’une infection à VIH par une allogreffe de cellules souches résistantes au VIH (cellules CCR5-) en raison d’une mutation rare au niveau du récepteur CCR5 (la mutation delta-32 ou Δ32). Le patient a contrôlé spontanément la réplication virale à l’issue de la greffe. Fin 2010, la reconstitution immunitaire était identique à celle des sujets allogreffés séronégatifs. Le VIH restait indétectable dans le sang circulant et dans les différents tissus (moelle osseuse, cerveau, colon). Le « patient de Berlin » ne prend plus de traitement antirétroviral et pourrait donc être le premier homme à avoir guéri du VIH.

Le problème de la disponibilité des cellules souches CCR5-

La probabilité de trouver un donneur HLA identique CCR5Δ32 homozygote est trop faible pour envisager la greffe de cellules souches à grande échelle. En effet, la prévalence des porteurs de cette mutation est estimée entre 1 à 3 % chez les sujets caucasiens. Pour conserver la même probabilité de trouver un donneur HLA compatible parmi les homozygotes CCR5Δ32, que celle actuellement estimée avec des donneurs non sélectionnés sur ce critère, il faudrait multiplier le nombre de donneurs par un facteur 10.

Les cellules souches issues de sang de cordon ombilical permettraient de résoudre ce problème de manque de donneurs, mais l’utilisation de telles cellules souches n’a pas été validée chez les patients séropositifs.

Les chercheurs se sont donc penchés sur d’autres voies d’inactivation du CCR5.

Deux autres modèles d’inactivation du CCR5

Deux types de techniques ont été utilisées pour diminuer l’expression du CCR5 dans les lymphocytes T CD4+ ou dans les précurseurs hématopoïétiques CD24+ :

- L’interférence ARN

Les silencing RNA (siRNA) et les short hairpin RNA (shRNA) interfèrent avec l’ARN messager complémentaire des cellules dans lesquels ils sont introduits, aboutissant à la dégradation de celui-ci et à l’inactivation de la protéine correspondante.

Une étude sur 4 patients séropositifs a montré la faisabilité de cette approche mais les résultats en terme de contrôle de l’infection VIH ont été décevants.

- Les nucléases type Zinc finger (ZF)

Cette technique utilise des enzymes de la classe des ZFN (zinc finger nucleases) ou enzymes comportant des « doigts de zinc » (chaque doigt de zinc reconnaît trois nucléotides spécifiques). Elle permet de découper l’ADN du gène du corécepteur CCR5 de façon précise et de l’inactiver dans des cellules progénitrices hématopoïétiques humaines, leur conférant ainsi une résistance au VIH.

Cette technique a été récemment expérimentée sur un modèle de souris et a permis de reproduire les résultats obtenus chez le patient de Berlin avec l’avantage de ne pas utiliser de techniques myéloablatives. Après une chute à la semaine 2, les lymphocytes T CD4+ des souris CCR5- sont revenus à leur niveau de préinfection et aucun virus VIH n’est détectable dans le tube digestif après 10 semaines d’infection.

L’impact de la délétion de CCR5 sur l’hôte et sur l’évolution de la maladie VIH reste cependant à préciser.

Des questions en suspens concernant la thérapie génique

- L’innocuité à long terme d’une délétion de CCR5 reste à démontrer.

- Chez le sujet homozygote CCR5Δ32, l’absence de CCR5 est probablement compensée par une expression augmentée d’autres récepteurs de chimiokines, phénomène qui pourrait ne pas se produire lorsque la délétion est provoquée artificiellement.

- Les nucléases de ZF utilisées dans les modèles ne sont pas entièrement spécifiques de CCR5. Elles pourraient moduler aussi l’expression de CCR2, modifications dont la conséquence reste à déterminer.

- Cette thérapie génique ne protège pas de l’infection par des souches de VIH de type CXCR4.

Actuellement dans le cas du patient de Berlin, rien ne permet de conclure définitivement sur les rôles respectifs du conditionnement de l’allogreffe, du traitement immunosuppresseur et de l’absence de molécule CCR5 sur le contrôle de la réplication virale.

Autres protéines cellulaires pouvant être ciblées par le thérapie génique

La réplication virale fait intervenir d’autres facteurs cellulaires qui pourraient devenir des cibles intéressantes :

- APOBEC3G, enzyme qui reconnait les ADN simple brin naissant pendant la rétrotranscription. Elle génère des mutations létales pour le VIH.
- la protéine TRIM5α des singes qui perturbe les étapes de la transcription inverse.
- la thétérine qui perturbe la libération de la particule virale.
- la protéine SAMHD1, récemment mise en évidence et exprimée par les macrophages et les cellules dendritiques. Elle les rend insensibles à une infection par le VIH.

A l’heure actuelle, il semble pertinent d’envisager d’associer la thérapie génique à d’autres stratégies impactant le réservoir viral.


Source

1. Scerra S, Melica G, Lelièvre J-D. Thérapie génique conduisant à l’inactivation de CCR5 – Vers l’éradication du VIH ? Journal des Anti-infectieux. 2011 ;13(3):184-190.

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