Fragilité osseuse au cours de l’infection par le VIH : le rôle des antirétroviraux

Publié le 24.02.2011 | par Patricia Fener

Depuis l’instauration des traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART), l’espérance de vie des sujets infectés par le VIH s’est améliorée de façon significative mais avec apparition de nombreuses complications : métaboliques, cardiovasculaires mais également du métabolisme osseux. La densité minérale osseuse de ces patients est en effet plus basse que dans la population générale, avec une origine multifactorielle incluant les habitudes de vie, la toxicité propre de l’infection par le VIH, une prévalence élevée de l’hypovitaminose D mais également les effets osseux des antirétroviraux notamment des antiprotéases et de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

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VIH, ostéoporose, densité minérale osseuse, antirétroviraux

Une augmentation du risque fracturaire
- Confirmée par plusieurs études dont la plus récente a été présentée lors de la "17 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections".
La prévalence des fractures est de 2,87 pour 100 patients infectés par le VIH versus 1,77 pour 100 témoins, avec une augmentation du risque fracturaire vertébral et du poignet mais non de la hanche chez la femme, et une augmentation de toutes les fractures chez l’homme.

- Non retrouvée dans l’étude de cohorte menée par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales ANRS CO8 APROCO-COPILOTE mais qui pourrait s’expliquer par le fait que seules les fractures cliniques déclarées comme évènement sévère et grave ont été enregistrées et qu’il n’y a pas eu réalisation de radiographies systématiques du rachis.
La méthodologie mise en oeuvre aurait ainsi pu conduire à une sous-estimation de l’incidence fracturaire et expliquer ces résultats contradictoires.

Une densité minérale osseuse basse
- Mise en évidence lors d’études transversales qui montrent que les patients traités par antirétroviraux en général et notamment ceux exposés aux antiprotéases ont l’odds ratio [1] le plus élevé de densité minérale osseuse basse (DMO) et d’ostéoporose par rapport aux témoins.

- Confirmée par les données longitudinales qui retrouvent une baisse de la DMO associée à la prise des antirétroviraux, notamment les antiprotéases et le ténofovir.

Des anomalies biologiques dont des perturbations des marqueurs du remodelage osseux, une hypophosphatémie et une hypovitaminose D

- Au niveau des marqueurs du remodelage osseux  [2] , on constate :

  • une augmentation des marqueurs de résorption osseuse [3] ;
  • une diminution des marqueurs de formation osseuse [4] .

L’augmentation des marqueurs de résorption osseuse et la diminution des marqueurs de formation osseuse sont visibles lors de la phase active inflammatoire de l’infection à VIH, avant la prescription d’antirétroviraux.

La prise d’antirétroviraux pendant 24 mois entraîne une augmentation de l’ostéocalcine avec réapparition du couplage du remodelage osseux qui est plus important sous ténofovir que sous antiprotéases.

- une carence en vitamine D
particulièrement sévère chez les patients sous efavirenz.

- des troubles du métabolisme du phosphore
hypophosphatémie sévère avec diabète phosphaté et ostéomalacie chez les patients sous ténofovir.

Une origine multifactorielle, avec notamment une toxicité du VIH et des antirétroviraux
- Le VIH agit sur l’os par deux mécanismes :

  • les lymphocytes T des patients infectés par le VIH sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui activent les ostéoclastes et inhibent les ostéoblastes ;
  • les protéines virales, telles que la gp120 et p55gag inhibent l’ostéoblastogenèse avec diminution de la différenciation ostéoblastique et de l’activité Runx2 [5] et baisse des phosphatases alcalines.

- Les antirétroviraux ont des effets qui varient selon la classe de médicaments :

Les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse les plus anciens entraînent une acidose lactique chronique qui accélère la perte osseuse en mobilisant les tampons osseux péri-ostéocytaires dans le but de restaurer l’équilibre acido-basique ;

  • la zidovudine in vitro stimule l’ostéoclastogenèse et provoque une ostéopénie ;
  • le ténofovir inhibe la minéralisation osseuse et est reponsable d’une ostéomalacie.

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
favorisent l’hypovitaminose D en agissant sur l’hydroxylation de la vitamine D.

Les antiprotéases
Ils ont des effets hétérogènes sur l’os.
Le nelfinavir et le saquinavir inhibent la différenciation ostéoblastique in vitro, avec des effets plus marqués sur l’inhibition de l’activité phosphatase alcaline.
Le ritonavir est responsable in vitro d’une inhibition directe de la différenciation ostéoclastique, dose-dépendante.
Certaines molécules (nelfinavir, saquinavir, ritonavir) augmentent l’activité ostéoclastique.

Une évaluation osseuse est indispensable avant prescription des antirétroviraux
- Elle comprendra au minimum la réalisation d’une densitométrie osseuse et un dosage de la vitamine D.
- Des recommandations d’experts internationaux proposent la réalisation d’une DMO chez les femmes ménopausées séropositives et chez les hommes VIH+ de plus de 50 ans.

La surveillance est fonction de la classe d’antirétroviraux prescrite
- En cas de prescription de ténofovir, une surveillance du taux de phosphore et de la fonction rénale sera effectuée durant les deux premières années.
- Dans tous les cas, la surveillance densitométrique durant les deux premières années de traitement est indispensable car la perte osseuse peut être très rapide.
- S’il existe des facteurs de risque fracturaire, un traitement par biphosphonates est indiqué lorsque le T-score est inférieur à -2,5.


Source :
- Javier R.M, Rey D. Os, infection par le VIH et antirétroviraux. Revue du Rhumatisme Monographies, sous presse, disponible en ligne depuis le 22 février 2011
- Gomez-Brouchet A. Remodelage osseux : aspects biologiques et moléculaires

Pour en savoir plus :
-  CROI 2010  : webcast


[1] Qu’est-ce que le rapport de cote ou Odds ratio (OR)
- Odd : mesure d’effet relatif calculé comme un rapport de 2 probabilités complémentaires : probabilité P qu’un évènement survienne / probabilité 1-P que cet évènement ne survienne pas.
- Odds ratio : rapport des "odds" dans 2 populations différentes (exemple : groupe exposé vs groupe non exposé).
- L’odds ratio est une meilleure approximation du risque relatif lorsque le risque, dans l’un des groupes, est faible (< 10 %)

[2] Que ce soit dans l’os compact ou trabéculaire le tissu osseux est en constant renouvellement que l’on appelle remodelage.
L’observation du tissu osseux a amené à la conception d’unité fonctionnelle de remodelage qui est constituée de deux équipes de cellules comprenant un sous groupe ostéoclastique et un sous groupe ostéoblastique dont les activités métaboliques sont étroitement couplées dans l’espace et dans le temps.
Le résultat du travail d’une unité fonctionnelle de remodelage (résorption puis formation) est une unité structurale appelée ostéon. L’ostéon est cylindrique dans l’os compact et a l’aspect d’un croissant dans l’os trabéculaire. Ils sont très bien visualisés en lumière polarisée. _ La durée de ce cycle de remodelage dure environ 4 mois chez l’adulte, la phase de formation étant plus longue que celle de la résorption. Les unités de remodelage ne sont pas synchrones ce qui permet d’adapter la quantité et l’architecture de l’os, en fonction de facteurs systémiques (PTH, Vitamine D) ou locaux. L’os est ainsi formé de millions d’unités fonctionnelles de remodelage.
Source :
- Université de Saint-Etienne : http://dossier.univ-st-etienne.fr/l...

[3] Pour évaluer la résorption osseuse, les dosages immunologiques des molécules de pontage du collagène (pyridinoline, désoxypyridinoline) et des peptides associées (CTX, NTX) dans le sang ou l’urine sont actuellement les marqueurs les plus performants.

[4] Actuellement, les marqueurs les plus sensibles de la formation osseuse sont l’ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse (bALP) et le propeptide N-terminal du collagène de type I (PINP) mesurés dans le sang.

[5] Cbfa1/Runx2 est un facteur de transcription essentiel de l’engagement et de la différentiation des ostéoblastes.

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