Hyperbilirubinémie chez les nouveau-nés de mères VIH+ traitées par atazanavir

Publié le 05.05.2011 | par Patricia Fener

Les nouveau-nés de femmes infectées par le VIH et traitées par atazanavir durant leur grossesse présentent le risque de développer une hyperbilirubinémie par effet direct de cet antirétroviral, inhibiteur de la protéase, sur le métabolisme de la bilirubine du fœtus. Une équipe du Centre hospitalier universitaire "Le Kremlin-Bicêtre" (France) vient de publier dans la revue "European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology" les données d’une étude observationnelle relatives à cette complication du traitement par atazanavir.

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VIH, atazanavir, hyperbilirubinémie

Caractéristiques des 22 femmes enceintes VIH+ appartenant à la cohorte périnatale française :
- elles reçoivent 300 mg d’atazanavir et 100 mg de ritonavir par jour durant leur grossesse. La durée médiane de prise d’atazanavir est de 19 mois au moment de l’accouchement (3-49) ;
- elles ont un taux d’ARN plasmatique du VIH inférieur à 40 copies par millilitre lors de l’accouchement ;
- elles ont des valeurs normales de transaminases hépatiques
  • SGPT (Sérum Glutamopyruvate Transférase) ou ALAT (Alanine-Aminotransférase ),
  • SGOT (Sérum Glutamooxaloacétate Transférase) ou ASAT (Aspartate-Aminotransférase) ;

Sauf pour une patiente qui présente une hépatotoxicité de grade 3-4 [1]  ;

- elles montrent pour la plupart des concentrations de bilirubine [2] sérique dépassant la limite supérieure de la normale [3], avec une toxicité de grade 3 chez 5 patientes.

La concentration médiane d’atazanavir au niveau du sang du cordon est de 130 ng par millilitre, avec un ratio cordon/sang maternel de 0,21.

Caractéristiques des 23 nouveau-nés (21 + une paire de jumeaux) VIH négatifs et nés à terme :

- à la naissance, la concentration médiane de bilirubine totale est de 43 micromoles par litre. Dix nouveau-nés ont des taux normaux, 5 des valeurs modérément augmentées, et 4 des taux franchement élevés nécessitant pour 3 d’entre eux la mise en route d’une photothérapie.

Au troisième jour la concentration médiane de bilirubine totale est de 63 micromoles par litre. Le nouveau-né avec le taux le plus élevé (212 micromoles par litre) a une mère qui présente un taux de bilirubine totale normal mais des transaminases élevées traduisant une hépatotoxicité de grade 4 ;

- le test de Coombs direct est négatif [4] chez les enfants présentant un ictère néonatal, réfutant la possibilité d’une anémie hémolytique ;

- il n’y a pas de corrélation entre les concentrations de bilirubine dans le sang maternel et le cordon ombilical (p = 0,25). Les concentrations sont 1,7 fois plus élevées chez les nouveau-nés que chez les mères, avec une différence statistiquement significative (p = 0,02).
L’hyperbilirubinémie fœtale ne peut donc pas seulement s’expliquer par la diffusion passive de bilirubine maternelle vers le fœtus.

Cette étude montre qu’un traitement antirétroviral durant la grossesse comprenant de l’atazanavir peut être responsable d’une hyperbilirubinémie chez le fœtus et le nouveau-né. Les conséquences d’une exposition sont variables d’un individu à l’autre et reposent sur des différences génétiques, notamment sur le polymorphisme du gène de l’UDP-glycosyltransférase 1 polypeptide A1 (UGT1A1).


Source :
- Mandelbrot L, Mazy F, Floch-Tudal C, Meier F, Azria E, Crenn-Hebert C, Treluyer JM, Herinomenzanahary E, Ferreira C, Peytavin G. Atazanavir in pregnancy : impact on neonatal hyperbilirubinemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011, Apr 12 (article sous presse)

- Nunez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals : incidence, mechanisms and management. Drug Saf 2005, n°28, pp. 53-66.


[1] Les antiprotéases sont essentiellement métabolisées dans le foie expliquant l’hépatotoxicité de l’atazanavir.
L’échelle la plus couramment utilisée pour évaluer la toxicité hépatique des antirétroviraux est celle du AIDS Clinical Trial Group scale of liver toxicity

Selon cette échelle, les malades ayant des transaminases normales avant l’introduction du traitement, développent une hépatite médicamenteuse quand les ASAT ou les ALAT augmentent avec des grades différents selon l’intensité de la cytolyse

- grade 1 : élévation des ASAT/ALAT < 2,4 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
- grade 2 : 2,5 < ASAT/ALAT < 4,9 LSN ;
- grade 3 : 5 < ASAT/ALAT < 9,9 LSN ;
- grade 4 : élévation des ASAT/ALAT > 10 x LSN.

Pour éviter une surreprésentation des hépatites médicamenteuses chez les malades ayant une hépatite chronique, certains auteurs proposent dans cette situation une classification basée sur la modification par rapport aux transaminases de base avec

- grade 1 : élévation des ASAT/ALAT de 1,25 à 2,5 fois par rapport aux valeurs de base ;
- grade 4 : plus de 5 fois la valeur de base.

[2] La bilirubine dérive du catabolisme de l’hème, essentiellement de l’hémoglobine. Dans le plasma, elle est transportée, non conjuguée et insoluble, liée à l’albumine. Elle est captée par l’hépatocyte, conjuguée et excrétée dans la bile. La bilirubine conjuguée est soluble dans l’eau. En cas de lésion hépatocytaire ou d’obstacle à l’écoulement biliaire, la bilirubine conjuguée reflue dans le plasma.

[3] L’hyperbilirubinémie est définie par un taux de bilirubine totale supérieure à 17 micromoles par litre.

[4] Le test de Coombs direct met en évidence les anticorps accrochés aux hématies, susceptibles d’entraîner leur destruction (hémolyse).

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