La radiothérapie interne, un traitement complémentaire dans l’infection à VIH ?

Publié le 12.10.2011 | par Claire Criton

L’éradication totale du VIH de l’organisme infecté demeure pour l’instant un objectif impossible à atteindre. L’irradiation interne comme traitement complémentaire des antirétroviraux se profile comme une nouvelle piste thérapeutique.

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Radiophosphore 32 pour traiter le sida

Malgré des traitements bien conduits, le VIH persiste dans l’organisme infecté.

Deux phénomènes expliquent cette impossibilité à éliminer totalement le virus de l’organisme :

- La mutagenèse accrue

La réplication rapide du VIH entraîne la production d’un à dix milliards de virus chaque jour. Elle est la source d’erreurs de réplication fréquentes (tiers des virions produits) conduisant à la production de souches virales extrêmement variables.

- Les "sanctuaires" de virus

Le VIH s’attaque à des cellules clés du système immunitaire. Certaines meurent du fait de l’infection. D’autres entretiennent cette infection et servent ainsi de réservoir du virus. Le VIH y reste latent sous forme d’ADN proviral.

  • La latence virale
    Le VIH est capable d’infecter aussi bien les lymphocytes activés que quiescents. Il existe deux types de latence virale : une première au stade de pré-intégration, extrêmement labile et une autre relativement stable après intégration au génome cellulaire. Les lymphocytes T capables de produire des virions infectieux et vis-à-vis desquels le système immunitaire est totalement aveugle seraient en moyenne au nombre de 1,4 × 106 cellules dans un organisme adulte de 70 kg.
  • Les cellules folliculaires dendritiques
    Les cellules folliculaires dendritiques (CFD) peuvent retenir à leur surface, sans être infectées, des particules virales sous forme de complexes antigène-anticorps. Environ 1011 virions seraient fixés sur ces cellules chez un sujet infecté de 70 kg.
    Les virions infectieux piégés par les CFD sont susceptibles d’être relargués suite à un défaut d’observance du traitement ou à la suppression d’un inhibiteur de protéase, entrainant ainsi une augmentation de la virémie.
  • Les sanctuaires pharmacologiques
    Le VIH envahit le système nerveux central où la production de virus est assurée par des macrophages et des cellules microgliales. Les particules virales peuvent y être échangées dans un sens ou dans l’autre à travers la barrière hémato-encéphalique. Cependant, la pénétration des molécules utilisées dans les protocoles de chimiothérapies antirétrovirales est insuffisante, faisant parler de "sanctuaire pharmacologique".

Que reste-t-il de l’infection VIH après un traitement bien conduit ?

Lors d’un traitement virostatique, la charge virale décroît selon une cinétique multi-exponentielle et va demeurer dans l’organisme :

- Des virus libres (en fait sous forme de complexes immuns) qui sont les plus rapidement éliminés ;
- des virus piégés par les cellules folliculaires dendritiques susceptibles d’infecter des cibles cellulaires dans leur voisinage ou alors de retourner dans la circulation sanguine ;
- des lymphocytes portant des formes latentes du virus et capables de se réactiver à tout moment ;
- des cellules produisant des virus tout au long de l’infection, dans le sang et les tissus tout en étant protégés par des barrières naturelles de l’effet inhibiteur des molécules antirétrovirales.

Pour éradiquer complètement le VIH de l’organisme infecté, le protocole thérapeutique devra viser ces cibles potentielles.

L’idée d’irradier, dans un but thérapeutique, les patients infectés par le VIH n’est pas récente.

La possibilité de détecter par scintigraphie les sites infectieux a amené les scientifiques à s’interroger sur les débouchés thérapeutiques de cette approche diagnostique.

- A la fin des années 1980, le traitement de l’infection à VIH était limité à une monothérapie antirétrovirale.Certains auteurs avaient alors proposé des protocoles incluant une myéloablation par chimiothérapie et irradiation totocorporelle suivies d’une transplantation de moelle osseuse.

- En 2007, une équipe scientifique tente de cibler les cellules infectées par le VIH.en utilisant des anticorps dirigés contre la protéine gp 41 du VIH exprimée à la surface des cellules infectées dans un modèle murin. Marqués par du Bismuth-213 ou du rhénium-188, ces radioanticorps ont permis de tuer avec une efficacité dose-dépendante jusqu’à plus de 99 % des cellules cibles. Cependant, la protéine gp 41 apparaît à la surface des cellules infectées à un stade tardif du cycle de réplication du VIH, et n’empêche pas la dissémination du virus.

- En 2011, une équipe de chercheurs marocains émet l’hypothèse selon laquelle l’administration de radiophosphore 32 comme traitement complémentaire aux inhibiteurs enzymatiques déjà utilisés dans le traitement du sida permettrait de véhiculer une quantité suffisante de radioactivité pour provoquer un effet létal sur des cibles infectées par le VIH.

L’administration de radiophosphore 32 permettrait un effet létal sur des cibles infectées par le VIH

L’irradiation interne par radiophosphore 32 :
- entrainerait la mort cellulaire des cellules productrices du VIH ;
- réactiverait les cibles infectées latentes et les rendrait vulnérables aux effecteurs du système immunitaire et aux traitements antirétroviraux.

L’effet radiobiologique s’ajouterait à l’inhibition enzymatique là où les barrières naturelles ne permettent pas d’atteindre des concentrations optimales de molécules antirétrovirales.

Pourquoi du radiophosphore 32 ?

En intracellulaire, l’ARN viral est rétrotranscrit en ADN proviral grâce à la transcriptase inverse. Cette opération consiste à assembler des nucléotides qui contiennent chacun un atome de phosphore. Une fois intégré au génome de la cellule cible, cet ADN servira à produire plusieurs répliques de l’ARN viral du VIH, encore une fois par assemblage de nucléotides.

Administré au patient séropositif, le radiophosphore 32 pourrait s’incorporer in vivo aux nucléotides et donc à la chaîne d’ADN proviral ou d’ARN viral en formation. Cela permettrait, par désintégration bêta moins, une élimination des virus et des cellules où s’effectue une réplication virale résiduelle ou des cellules nouvellement infectées.

Ce protocole basé sur l’administration de radiophosphore 32 serait un traitement complémentaire aux inhibiteurs enzymatiques.

La démarche serait identique à celle des protocoles thérapeutiques en cancérologie, où l’on passe par une phase d’induction, puis de consolidation.

Le patient séropositif prendra d’abord son traitement habituel (une combinaison puissante de molécules antirétrovirales) jusqu’à réduction de la virémie à un niveau indétectable et jusqu’à élimination de la plupart des virus piégés sur les cellules folliculaires dendritiques.

Ensuite, tout en continuant de prendre la même association de molécules antirétrovirales, des « doses adéquates » de radiophosphore 32 lui seront administrées traiter la « maladie résiduelle ».

La protéine Tat du VIH radiosensibilise les cellules infectées en y bloquant les processus de réparation de l’ADN. Les cellules infectées et non infectées ne répondraient donc pas de la même manière à l’irradiation.

Serait-il possible dans un contexte d’irradiation interne de purger le réservoir VIH présent dans les cellules quiescentes ?

Les auteurs émettent l’idée de « réveiller » les cellules quiescentes et de les obliger à exprimer le génome viral intégré. Elles deviendraient ainsi vulnérables aux effecteurs du système immunitaire et aux traitements antirétroviraux.

Si cela n’était pas suffisant et que des particules virales matures étaient tout de même produites, et infectaient de nouvelles cibles cellulaires, l’effet létal de l’irradiation bêta moins par l’incorporation du radiophosphore 32 pourrait cibler les cellules où s’opère une réplication résiduelle du VIH et les cellules nouvellement infectées.

Différents agents pourraient être susceptibles de réactiver des lymphocytes porteurs de formes latentes du VIH :
- surinfections virales (virus à ADN ou à ARN) ;
- agents chimiques (cytokines) ;
- agents physiques (choc thermique, exposition aux radiations ionisantes et ultraviolettes).

Leur action reposerait sur un dénominateur commun : un stress oxydant, des altérations de la molécule d’ADN et les processus de réparation qui en découlent.

Comment atteindre les virus fixés sur les cellules folliculaires dendritiques ?

L’atout du radiophosphore 32 est sa demi-vie. Au bout de 14,3 jours, la moitié des noyaux ne s’est pas encore désintégrée. Les virus ayant incorporé des atomes de radiophosphore 32 encore radioactifs peuvent se retrouver dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques ou autres organes lymphoïdes, fixés à leur tour sur les cellules folliculaires dendritiques. Là, ils peuvent, par des tirs croisés , tuer les virus trappés avant la cure de radiothérapie interne. Le virus devient lui-même vecteur de radioactivité.

De nombreuses questions demeurent

- Quelle serait la dose de radioisotope qui permettrait d’éradiquer l’infection sans trop de toxicité pour le sujet infecté ?
- Combien de cures devrait-on envisager ?
- Quand introduire cette modalité dans le schéma thérapeutique ?
- Pour quels patients devrait-elle être indiquée ?
- Combien de temps devrait-on maintenir le traitement virostatique après radiothérapie interne ?
- Cette dernière ne pourrait-elle pas conduire à une augmentation de la dissémination virale existante, au lieu de se limiter à la stimulation des cellules infectées latentes ? Ne pourrait-elle pas faire émerger de nouvelles souches résistantes ?


Source

- A. Biyi ; “ Une radiothérapie interne contre l’infection au VIH, la dernière pièce du puzzle ? ” ; Médecine Nucléaire, Article sous presse du 22 Septembre 2011

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