La stéatose hépatique non alcoolique au cours de l’infection à VIH

Publié le 23.01.2012 | par Patricia Fener

L’amélioration de l’espérance de vie des patients VIH+, obtenue grâce aux thérapies antirétrovirales hautement actives (HAART), a permis l’émergence de plusieurs pathologies dont la stéatose hépatique, généralement associée à une obésité abdominale et à des troubles métaboliques. Cette accumulation de graisse dans le foie est de plus en plus fréquemment retrouvée dans la population VIH/sida, avec actuellement 30 à 40% de patients concernés. La stéatose peut conduird àdew pathologies plus graves telles que la stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, rendant son dépistage capital dans la surveillance de l’infection à VIH.

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VIH et stéatose hépatique
Wikimedia commons

Il existe deux formes de stéatopathies hépatiques non alcooliques

- La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD pour Nonalcoholic Fatty Liver Disease) qui se caractérise par une stéatose pure du tissu hépatique, c’est à dire une dégénérescence graisseuse de plus de 5% des hépatocytes, sans inflammation ni fibrose.
- La stéatohépatite non alcoolique (Nonalcoholic Steatohepatitis [NASH]), pour laquelle la stéatose s’accompagne d’une inflammation du tissu hépatique, avec ou sans fibrose.

L’examen histologique seul permet de faire la distinction entre une NAFLD et une NASH.

Le diagnostic de NAFLD est retenu lorsque l’interrogatoire ne retrouve pas de consommation d’alcool ou uniquement une consommation quotidienne limitée, inférieure à 20 grammes par jour chez la femme et inférieure à 30 grammes par jour chez l’homme.

La distinction entre la NASH et la stéatohépatite alcoolique se fait uniquement par la réalisation d’une anamnèse ciblée, car les deux affections sont semblables sur le plan histologique.

La stéatose hépatique non alcoolique est retrouvée chez 30-40% des patients infectés par le VIH

L’intrication de plusieurs facteurs causals est évoquée dans la survenue de la stéatose chez les patients monoinfectés par le VIH, notamment la lipodystrophie, la résistance à l’insuline, l’intolérance au glucose, les dyslipidémies et certains antirétroviraux. La stéatose hépatique est associée aux analogues nucléosidiques et aux inhibiteurs de protéase (IP) responsables d’une toxicité mitochondriale et de lipodystrophie.

Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI), en particulier les dérivés thymidiniques (stavudine, zidovudine), agissent directement sur la mitochondrie en inhibant la polymérase gamma (pol-γ). Ils diminuent l’ADN mitochondrial et l’expression des protéines de la chaîne respiratoire et augmentent la production de dérivés réactifs de l’oxygène.
La stavudine et la zidovudine induisent une lipolyse et, dans certaines conditions, une apoptose des adipocytes. Elles agissent sur la différenciation adipocytaire et sont impliquées dans l’activation de production de cytokines pro-inflammatoires.

Les lésions de type stéatose et stéatohépatite sont fréquemment retrouvées, notamment lorsque le patient est exposé longtemps (toxicité cumulative). Ces lésions peuvent s’accompagner de lésions de fibrose, voire de cirrhose.

Chez les sujets infectés par le VIH, les autres causes de stéatose telles que la consommation excessive d’alcool, le syndrome métabolique ou l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) majorent la stéatose.

Dans un contexte de co-infection VIH/VHC, la stéatose hépatique touche 56 à 67% des patients

En France, 30 % des patients infectés par le VIH sont co-infectés par le virus de l’hépatite C (VHC).

L’infection virale C chez le patient VIH+ se caractérise par une virémie plus élevée, une maladie hépatique plus rapidement fibrosante conduisant plus fréquemment à une cirrhose avec ses propres complications carcinomateuses, mais surtout non carcinomateuses (ascite et hypertension portale symptomatique).

La sévérité de la maladie hépatique est responsable de 30 % de la mortalité chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, justifiant chez les sujets infectés par le VIH un dépistage de l’infection virale C.

Il faut distinguer deux types de stéatose associés à l’hépatite virale C :
- la stéatose métabolique associée au surpoids et à l’insulinorésistance, le plus souvent chez les malades infectés par un VHC de génotype non-3 ;
- la stéatose virale, corrélée à la charge virale, le plus souvent chez des malades infectés par un VHC de génotype 3.

La stéatose métabolique est un facteur de progression de la fibrose et de non-réponse au traitement antiviral. En revanche, la stéatose virale n’influe pas de façon significative sur la réponse au traitement et son influence sur la fibrogenèse reste discutée.

Dans l’étude RIBAVIC ANRS-HC02, l’analyse multivariée a permis de dégager cinq facteurs de risque indépendants associés à la stéatose :
- le génotype 3 pour le VHC ;
- le score de fibrose selon Métavir [1]  ;
- l’indice de masse corporelle (IMC) ;
- la charge virale VHC ;
- la ferritinémie.
Le traitement antirétroviral apparaît finalement rarement associé à la stéatose.

La stratification entre génotypes 1 et 3 a permis de montrer que les facteurs indépendamment associés à la stéatose chez les sujets infectés par un génotype 3 sont l’index de masse corporelle et la charge virale, et pour les patients infectés par un génotype 1, le score de fibrose selon Métavir, l’index de masse corporelle et la ferritine.

L’infection par le VIH aggrave le pronostic de l’infection par le VHC, avec une progression plus rapide de la fibrose et un risque d’évolution vers la cirrhose 2 à 5 fois supérieur. En l’absence de prise en charge spécifique, dans les 10 à 15 ans suivant l’infection par le VHC, 25 % des patients co-infectés VIH développent une cirrhose contre 2 à 6 % des patients non infectés par le VIH.

Le diagnostic de stéatose non alcoolique repose sur l’histologie hépatique qui détermine le pronostic

La ponction biopsie hépatique (PBH) est indispensable pour la mise en évidence d’une inflammation ou d’une fibrose. Elle permet de différencier la stéatose pure d’évolution bénigne de la stéatohépatite non alcoolique qui peut potentiellement évoluer vers la cirrhose [2].

Le diagnostic de NASH repose sur le calcul du score de Kleiner (NAS) qui estime l’importance des lésions d’inflammation lobulaire, de ballonisation et de nécrose et propose une classification selon l’activité (ou le grade) [3]. Un NAS inférieur à 3 exclut le diagnostic de NASH et un NAS supérieur ou égal à 5 correspond à une NASH certaine. La NASH est probable pour un NAS supérieur ou égal à 3 et inférieur à 5.

Dans un contexte de co-infection VIH/VHC, la stéatose est plus souvent micro-vacuolaire ou mixte (micro et macro-vacuolaires) que macro-vacuolaire comme on l’observe chez le sujet mono-infecté par le VHC.

Le pronostic est fonction de la présence d’une stéatose pure ou d’une stéatose associée à de l’inflammation, de la nécrose et/ou de la fibrose.

Une stéatose pure est associée à un pronostic bénin et à une absence d’évolution péjorative. A l’inverse, la présence d’une stéatohépatite est associée à une augmentation progressive de la fibrose, voire au développement d’une cirrhose puis d’un carcinome hépatocellulaire.

Dans cette étude, la sévérité de la fibrose est associée à l’âge, à la résistance à l’insuline et à la prise de stavudine/didanosine.

L’indication de la ponction biopsie hépatique pour l’évaluation des lésions hépatiques est discutée

En effet, les risques consécutifs à ce geste ne sont pas nuls, avec une morbidité variant de 0,3% à 0,5% et une mortalité de 0,03% à 0,1%. Il existe de plus une variabilité inter et intra-observateurs.

D’autres alternatives non invasives sont proposées aux patients co-infectés VIH-VHC pour évaluer le stade de fibrose, l’activité inflammatoire voire la stéatose.

La Haute autorité de santé (HAS) a publié des recommandations pour cette population.
Parmi les méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose hépatique, l’élastographie impulsionnelle ultrasonore (Fibroscan®) est indiquée pour évaluer une hépatite chronique C non traitée avec co-infection VIH, chez l’adulte (hors diagnostic évident de cirrhose), depuis 2008. Cette technique permet de mesurer la vitesse de propagation dans le foie d’une onde de choc. La mesure obtenue permet de quantifier la dureté du foie : plus il est dur, donc fibreux, plus la propagation de l’onde est rapide.

Dans le cas d’une hépatite chronique C non traitée avec co-infection VIH, chez l’adulte (hors diagnostic évident de cirrhose), la HAS recommande :
- en première intention la réalisation du Fibroscan® ;
- en seconde intention, c’est à dire s’il n’y a pas de concordance entre la clinique et le résultat du Fibroscan®, ou s’il y a eu un échec technique dans la réalisation de ce geste, l’indication d’une PBH.

Il existe des facteurs prédictifs de NASH et de fibrose

- Les facteurs prédictifs de NASH sont :

  • l’existence d’un syndrome d’insulino-résistance mis en évidence par des formules mathématiques utilisant la glycémie et l’insulinémie à jeun, le HOMA (Homeostatic Model Assessment) test [4] et/ou le QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) ;
  • la cytolyse hépatique avec des ALAT (Alanine Amino Transférase ou Glutamate Pyruvate transaminase) supérieures à 40UI par litre ;
  • une diminution du rapport adiponectinémie sur leptinémie qui est fortement prédictif de lésions de NASH [5].

- Les facteurs prédictifs de fibrose sont :

  • l’âge supérieur à 45 ans ;
  • l’indice de masse corporelle supérieur à 30kg par m2 (obésité de classe I) ;
  • l’existence d’un diabète ;
  • un rapport ASAT (aspartate aminotransférase) sur ALAT supérieur à 1.

Pour les patients infectés par le VIH et porteurs d’une stéatose hépatique, le risque de cirrhose est réel, avec une progression qui peut être rapide. Les facteurs de risque sont multiples mais connus et il est donc fondamental d’agir sur les facteurs évitables.


Source

1. Lemoine M, Serfaty L, Capeau J. From nonalcoholic fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis in HIV-infected patients : diagnosis and management. Curr. Opin. Infect. Dis. 2012 ;25(1):10-16.

2. Loulergue P, La stéatose hépatique : une maladie émergente chez les patients infectés par le VIH 10.1016/j.patbio.2006.07.018 : Pathologie Biologie | ScienceDirect.com. Available at : http://www.sciencedirect.com.gate1..... Consulté janvier 12, 2012.

3. Serfaty L. Stéatose et VIH. 2009. Available at : https://docs.google.com/viewer?a=v&...

4. MARTINEZ V. Stéatose hépatique chez les patients coinfectés par VIH/VHC et traités par antirétroviraux. 2009. Available at : http://www.infectiologie.com/site/m....

5. HAS. Le diagnostic non invasif de la cirrhose non compliquée. Haute autorité de santé. Available at : http://www.has-sante.fr/portail/jcm....

6. HAS. Méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose/cirrhose hépatique. Haute autorité de santé. Available at : http://www.has-sante.fr/portail/upl....


[1] Le score METAVIR initialement mis au point pour estimer les stades de fibrose chez les sujets avec hépatite virale chronique C et B est également utilisable chez les patients avec maladie métabolique. Il faut définir le stade F1 comme une fibrose périsinusoidale sans septa car contrairement aux hépatites virales, la fibrose ne débute pas dans la région de l’espace porte mais dans la région centro-lobulaire. Le score METAVIR évalue la fibrose dans la maladie métabolique du foie selon une classification en 5 stades :
F0 : pas de fibrose
F1 : fibrose perisinusoidale sans septa
F2 : fibrose portale et périportale avec de rares septa
F3 : fibrose portale et périportale avec de nombreux septa
F4 : cirrhose
Source : biopredictive

[2] La cirrhose est une affection irréversible et diffuse du foie caractérisée par une fibrose cicatricielle évolutive ou non qui désorganise l’architecture lobulaire normale et la formation de nodules. Il en résulte trois conséquences :
- insuffisance hépatocellulaire, déficit fonctionnel lié à la diminution du nombre des hépatocytes et à la mauvaise qualité de leurs vascularisation ;
- hypertension portale, en amont du foie qui se comporte comme un obstacle réduisant le flux et augmentant la pression dans la veine porte d’où formation de voies de dérivation notamment de varices osophagiennes à l’origine d’hémorragies digestives ;
- état précancéreux : le développement d’un carcinome hépatocellulaire sur le foie remanié par la cirrhose est fréquent après 15 à 20 ans d’évolution.
Source :snfge

[3] NAS 0-2 : pas d’activité (pas de NASH)
NAS 3-4 : activité possible (NASH possible)
NAS 5-8 : activité certaine (NASH certaine)

[4] HOMA-test = glycémie (mmol/I) x insulinémie (μmollI) / 22,5. L’insulinorésistance est définie par un HOMA supérieur à 3.

[5] Les adipokines telles que la leptine, l’adiponectine, le facteur de nécrose tumorale et l’interleukine 6 (IL-6) sont des cytokines sécrétées par les adipocytes qui pourraient jouer un rôle dans la pathogénie de la NASH. Chez les patient ayant un syndrome métabolique, les taux circulants élévés de leptine, facteur de nécrose tumorale, IL-6 et bas d’adiponectine ont été montrés comme favorisant l’insulinorésistance

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