Les microbicides vaginaux, une option à étudier dans la prévention du VIH chez la femme

Publié le 27.07.2010 | par Claire Criton

En l’absence de vaccins, les microbicides vaginaux sont une alternative intéressante de prévention du VIH chez la femme. Cependant ce mode de protection séduisant n’a pas encore fait ses preuves sur le plan épidémiologique. Il nécessite d’être affiné par une meilleure connaissance des modes de franchissement de la barrière cervico-vaginale par le VIH-1.

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HIV et microbicide ; caprisa

Les femmes doivent avoir la maîtrise du risque infectieux lors de relations sexuelles.

Des arguments biologiques, socioculturels, économiques et éthiques expliquent cette nécessité pour les femmes de pouvoir contrôler la transmission sexuelle du VIH :

- lors d’un rapport non protégé, le risque de contamination est 2 à 4 fois plus élevé chez la femme que chez l’homme ;

- les normes de genre ont un impact sur la transmission du VIH (relations sexuelles forcées, violences, polygamie, etc.) ;

- les femmes sont plus vulnérables lorsqu’elles vivent dans un contexte économiquement défavorisé ;

- il faut prévenir la transmission mère-enfant en cas de grossesse éventuelle.

La transmission cervico-vaginale reste un mécanisme très complexe, mais de mieux en mieux compris.

- Le VIH-1 est présent dans le sperme sous forme de particules libres ou de cellules infectées qui devront franchir la barrière cervico-vaginale soit à travers l’épithélium pluristratifié du vagin et de l’exocol, soit à travers l’épithélium monostratifié de l’endocol. Le premier site a une surface d’échange plus importante mais le second semble être plus propice au franchissement viral du fait de la faible épaisseur de la muqueuse.

- Plusieurs mécanismes sont à l’origine du franchissement par le VIH de la muqueuse :

  • les brèches traumatiques ou infectieuses (infections sexuellement transmissibles) ;
  • la transcytose [1] par les cellules épithéliales sans infection de celles-ci ;
  • transmigration de cellules infectées du donneur à travers l’épithélium cervico-vaginal ;
  • la capture et le transfert des particules virales par les cellules dendritiques intraépithéliales.

Les composants du plasma séminal, l’acidité de la cavité vaginale, l’imprégnation hormonale de la muqueuse en rapport avec le cycle menstruel et l’existence d’autres infections génitales sont autant de facteurs qui interfèrent avec ces mécanismes.

Les substances microbicides constituent un ensemble hétérogène.

Il existe deux grandes catégories de microbicides : les produits non spécifiques du VIH-1 (surfactants, protecteurs du milieu vaginal, polymers anioniques) et les produits spécifiques du VIH-1 (inhibiteurs d’entrée ou de fusion, inhibiteurs de la transcriptase inverse).

-  Les surfactants détruisent la membrane cellulaire et les agents infectieux mais sont toxiques pour l’environnement cellulaire.

  • nonoxinol-9 ;
  • Savvy/C31G ;
  • laurylsulfate de sodium ou invisible condom.

-  Les protecteurs du milieu vaginal maintiennent ou rétablissent l’acidité vaginale et facilitent la colonisation par les lactobacilles.

  • BufferGel (ReProtect LLC) ;
  • Acidform (Amphora).

-  Les polymers anioniques interfèrent avec les enveloppes virales grâce à leur charge négative.

  • Naphtalene sulfonate (PRO2000)
  • Carageenan (Carraguard/PC-515)
  • Cellulose sulfate (Ushercell)
  • Cellulose acetate phtalate (CAP)
  • Dendrimers = SPL7013 (Vivagel)

-  Les inhibiteurs d’entrée spécifiques du VIH peuvent être classés en fonction de leur cible :

  • inhibiteurs de la phase d’attachement du virus dirigés contre des récepteurs alternatifs du VIH-1
    • ligand de DC-SIGN (anticorps anti DC-SIGN, mannanes) ;
    • ligand des molécules d’adhésion (anticorps anti-ICAM-1, ligand des HSPG).
  • Inhibiteurs de la liaison au CD4 (anticorps neutralisants, miniprotéines CD4)
  • Inhibiteurs de la liaison aux corécepteurs CCR-5
    • chimiokines modifiées de type PSC-RANTES ou NNY-RANTES ;
    • inhibiteurs du CCR-5 type Maraviroc ;
    • anticorps anti-CCR-5.
  • Inhibiteurs de gp120 (cyanovirine-N, lectines de plantes)
  • Inhibiteurs de gp41 (enfuvirtide ou T20, T1249)

-  Les inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH sont de puissants antagonistes de la réplication du VIH-1.

  • Analogues nucléotidiques (Tenofovir gel/PMPA)
  • Analogues nucléosidiques (emtricitabine)
  • Analogues non nucléosidiques (TMC120 ou dapivirine, UC781, dérivés DABO, MIV150)

-  D’autres composés ont un mécanisme d’action qui restent mal connu.

  • Praneem basé sur l’association de plusieurs extraits végétaux et développé par une firme indienne ;
  • le tétra-ascorbo-camphrate de zinc, un dérivé des terpènes développé par une firme française.

-  Certaines nouvelles molécules seraient intéressantes à étudier sous l’angle de leur pouvoir microbicide.

Il s’agit par exemple des inhibiteurs de l’intégrase du VIH-1.

Des efforts sont mis en œuvre pour développer des produits efficaces et peu coûteux.

L’approche artisanale peut se combiner parfois à des hautes technologies afin de réduire les coûts de production :

- utilisation de produits naturels faciles à produire (lectines extraites d’algues ou de bactéries) ;
- production par fermentation de protéines ou de peptides recombinants ;
- production d’anticorps par fermentation ( anticorps monovalents provenant de lamas par exemple) ;
- utilisation de lactobacilles recombinants producteurs de substances microbicides au niveau du vagin ;
- utilisation de petits ARN interférant (RNA silencing).

Les microbicides peuvent se présenter sous différentes formes galéniques.

- gels ou crèmes

Ils ont de nombreux avantages :

    • prix de revient faible ;
    • concentre une grande quantité de produit dans un faible volume ;
    • conservation facile ;
    • stabilité pharmacologique ;
    • utilisables avec des molécules non solubles ;

Mais :

    • risque de fuite d’où une évaluation de la dose appliquée difficile ;
    • l’application doit être renouvelée fréquemment car la durée de protection est limitée ;
    • difficiles à utiliser à l’insu de son partenaire masculin.

- anneaux vaginaux et films à bases de polymères

Ces présentations sont en cours de développement. Après mise en place dans le vagin, ils se dissolvent et libèrent la substance active sur des durées prolongées (24 heures à plusieurs jours). Certains anneaux peuvent libérer simultanément deux produits à action microbicides.

Actuellement le microbicide idéal n’existe pas.

Un microbicide doit présenter un certain nombre de propriétés pour une action efficace et non toxique à long terme. Il doit :

- conserver sa pleine efficacité en présence de sperme et de sécrétions vaginales ;
- avoir une activité antivirale à l’échelon nanomolaire avec un index thérapeutique élevé (>1000) ;
- être capable de prévenir l’intégration provirale ;
- être actif contre tous les sous-types de VIH-1, y compris les variants séminaux, contre le virus libre et le virus associé aux cellules, contre les virus de tropisme X4 et R5 ;
- être actif en postexposition ;
- ne pas induire de résistance virale quand il est utilisé chez une personne déjà infectée ;
- être actif sur d’autres germes d’infections sexuellement transmissibles ;
- avoir un prix de revient bas ;
- être facile à produire en très grande quantité ;
- posséder une excellente stabilité, notamment à la chaleur ;
- être facile à appliquer ;
- avoir ni odeur ni saveur ;
- avoir une action prolongée ;
- être dépourvu de toxicité directe et indirecte.

Du chemin reste à parcourir encore avant la commercialisation de ce microbicide idéal mais certains résultats encourageants obtenus sur des modèles de primates non humains donnent des raisons de demeurer optimiste.


Dans la presse scientifique

-  “ Place des microbicides vaginaux dans la prévention de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ” ; B. Pozzetto, O. Delezay, H. Hamzeh-Cognasse, P. Lawrence, F. Lucht, T. Bourlet ; Antibiotiques, Volume 12, Issue 2, June 2010, Pages 90-99

Sur le web

-  Nouvelles voies de prévention de l’infection HIV : place des microbicides  ; Bruno Pozzetto

-  Résultats des essais : microbicides en phase avancée de développement clinique  ; global-campaign.org

-  Microbicides : recherche et développement Comment agissent-ils ? Comment sont-ils testés ?  ; global-campaign.org

- “ Microbicides à base d’antirétroviraux : promesses et mystères ” ; global-campaign.org

- “ Comprendre les résistances aux antirétroviraux ” ; global-campaign.org

- “ Evaluation de la sécurité des microbicides vaginaux : le b.a. - ba ” ; global-campaign.org



[1] Transport intravésiculaire du virus d’un pôle à l’autre de la cellule sans qu’il y ait d’échange avec le cytoplasme

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