Metformine et antirétroviraux : attention à l’acidose lactique !

Publié le 11.01.2010 | par Patricia Fener

La coprescription de metformine et d’antirétroviraux de type inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients infectés par le VIH et présentant un diabète, apparaît comme une situation pouvant favoriser la survenue d’une acidose lactique ou augmenter la gravité d’une hyperlactatémie.

Metformine et acidose lactique
La metformine, substance de la classe des biguanides, est largement utilisée dans le traitement du diabète non-insulino-dépendant pour son effet normoglycémiant plutôt qu’hypoglycémiant car elle n’abaisse pas la glycémie du sujet sain.

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Metformine

Son mécanisme d’action est complexe. Elle agit en présence d’insuline :
- en favorisant l’utilisation du glucose par les tissus, notamment par les muscles squelettiques ;
- en inhibant la néoglycogenèse hépatique, c’est-à-dire la formation du glycogène à partir des acides aminés et des lipides, entraînant une hyperlactatémie modeste.

L’acidose lactique est une acidose métabolique organique due à une accumulation d’acide lactique par augmentation de sa production ou diminution de son utilisation. On parle d’acidose lactique en présence d’une acidose métabolique organique associée à une lactatémie supérieure à 5 mmoles par litre.

Le traitement par metformine chez le diabétique de type 2 expose classiquement au risque d’acidose lactique de type B, causée par un défaut d’utilisation de l’oxygène au niveau mitochondrial, généralement en l’absence d’hypotension et d’hypoxémie. (Les acidoses lactiques de type A sont causées par une hypoperfusion tissulaire. Elles ont généralement un mauvais pronostic en raison de la cause même de l’acidose).

En pratique, on peut distinguer trois situations dont le pronostic est totalement différent.
- Dans le premier cas la metformine semble responsable de l’acidose lactique en raison d’un surdosage volontaire ou non, et le pronostic est bon.
- Dans le deuxième cas, c’est une pathologie sous-jacente qui entraîne l’acidose lactique à elle seule et il n’y a finalement pas de lien réel entre la metformine et l’acidose lactique.
- Dans le dernier cas, il existe une cause d’acidose et celle-ci est aggravée par la metformine.
Le pronostic des deux dernières situations est sombre avec une mortalité qui se situe aux alentours de 50 %.

Le traitement curatif repose sur un traitement symptomatique et l’épuration extrarénale qui permet l’élimination de la metformine et la suppléance de l’insuffisance rénale fréquemment associée.
Le traitement principal est le traitement préventif qui impose le respect des contre-indications et une meilleure éducation des médecins et des patients aux bonnes règles de prescription.

Une augmentation "artificielle" de la lactatémie peut également être enregistrée en présence d’un tendon inflammatoire possiblement "enrichi" en acide lactique, à proximité du site de ponction veineuse au niveau d’un bras.

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et l’acidose lactique
L’acidose lactique est également une complication grave des traitements antirétroviraux (stavudine, didanosine, zidovudine, lamivudine, emtricitabine, abacavir et tenofovir) chez les sujets infectés par le VIH. Elle se rencontre chez 8 à 18,3% des patients traités par INTI.

Les INTI sont capables, non seulement d’inhiber la transcriptase inverse virale mais à plus forte dose, ils peuvent inhiber d’autres ADN polymérases cellulaires et notamment l’ADN polymérase γ impliquée dans la réplication de l’ADN mitochondrial qui code pour certains enzymes de la chaîne respiratoire.

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- Mitochondrie -

Les conséquences de cette inhibition sont une déplétion en ADN mitochondrial à l’origine d’un déficit enzymatique au niveau de la chaîne respiratoire qui va se traduire par une altération de la phosphorylation oxydative entraînant une faillite énergétique cellulaire à l’origine d’une hyperlactacidémie. Cette toxicité mitochondriale est caractérisée par une altération de la capacité des mitochondries à produire de l’énergie, dont le terme évolutif ultime est représenté par un état d’acidose lactique pouvant engager le pronostic vital.
Des anomalies morphologiques des mitochondries ont été décrites à l’échelle structurale dans la littérature chez des patients ayant présenté un tableau d’acidose lactique sévère. Il a été observé un aspect pléiomorphe, avec des mitochondries géantes, une désorganisation des crêtes mitochondriales, des corps denses aux électrons et des inclusions paracristallines.

Association metformine-INTI
Chez tout patient VIH+ et diabétique traité par metformine et INTI, la surveillance de la lactatémie doit faire partie des examens biologiques de routine.
Ce dosage doit cependant respecter quelques contraintes afin d’être interprétable :
- être à jeun depuis 12 heures ;
- avoir respecté une période de 15 minutes de repos avant le prélévement sanguin ;
- effectuer le prélévement veineux sans pose de garrot dans un tube contenant du fluorure de sodium ;
- transporter le tube sur de la glace et réaliser rapidement le dosage.

En cas d’hyperlactatémie asymptomatique, comprise entre 2 et 5 mmoles par litre, un nouveau prélévement doit être effectué afin d’éliminer une augmentation due à un artefact.
Si l’augmentation se confirme, un nouveau contrôle sera réalisé quelques jours plus tard et en cas de persistance de cette élévation de la lactatémie, la substitution de l’INTI par un autre antirétroviral est conseillée.

L’acidose lactique

Définition
L’ acidose lactique est définie par un tableau clinique et métabolique d’acidose sévère consécutif à une hyperlactatémie. C’est une complication rare mais de pronostic sévère (mortalité de 50 %) par collapsus, anurie et mort en quelques heures.

Physiopathologie
L’acide lactique est normalement présent dans le sang, au repos, à des concentrations comprises entre 0,5 et 1,5 mmoles par litre.
C’est un produit de la glycolyse anaérobie, provenant de la transformation du pyruvate en lactate sous l’influence de la lacticodéshydrogénase (LDH) en présence d’un co-facteur le NAD+. Dans les états d’anoxie, l’équilibre est déplacé dans le sens du lactate.
L’acide lactique peut aussi être formé à partir d’acides aminés en particulier dans les états de catabolisme protéique intense.

Le métabolisme du lactate a lieu pour 30 à 70 % dans le foie et pour le reste dans les reins. Il passe par la retransformation obligatoire en pyruvate, en l’absence de NAD+, le lactate s’accumule.
Le rein intervient dans le métabolisme du lactate de deux façons différentes : la néoglucogénèse rénale qui peut métaboliser jusqu’à 30 % du lactate extracellulaire luttant ainsi contre l’acidose métabolique ; l’élimination rénale qui s’accroît lorsque la lactatémie s’élève si la fonction rénale est normale.

Signes cliniques
Les signes faisant soupçonner une acidose lactique chez un patient sous metformine sont dominés par de vives douleurs abdominales et thoraciques d’allure angineuse, une asthénie et des crampes musculaires des membres. En présence de ce tableau, il convient d’arrêter le traitement par metformine et de mesurer la lactatémie.

Lorsque l’acidose est confirmée, le tableau clinique est dominé par une polypnée intense sans odeur acétonique de l’haleine. Les troubles de la conscience sont inconstants et tardifs, un état d’agitation est fréquent.
Le stade suivant est celui de collapsus gravissime avec effondrement tensionnel, parfois trouble du rythme cardiaque et anurie conduisant dans la moitié des cas au moins au coma terminal.

La biologie
L’acidose métabolique est très intense, avec un pH sanguin en moyenne à 6,9, l’hyperkaliémie est inconstante, le trou anionique calculé est considérable, la lactatémie est le plus souvent supérieure à 7 mmoles par litre pouvant atteindre 30 mmoles par litre, les corps cétoniques sont modérément augmentés, la glycémie est variable.

Traitement
Dans l’acidose lactique confirmée il est fondé sur l’épuration extra- rénale et la perfusion de soluté bicarbonaté, la réduction de l’hyperlactatémie par le dichloroacétate et la correction des troubles hémodynamiques.

Prévention de l’acidose lactique
Elle repose sur le respect des contre-indications surtout liées à l’âge. En pratique :
- pas de prescription de metformine au-delà de 70 ans (ou plus si le sujet est en excellent état général) et en l’absence de tout autre contre-indication, ou quel que soit l’âge du diabétique lorsque la créatininémie est supérieure ou égale à 150 µmoles par litre ;
- en cas de déshydratation aiguë, diarrhée, fièvre, diurétique, intervention chirurgicale ou examen radiologique utilisant des produits de contraste iodés (évidemment urographie intraveineuse ou artériographie des membres mais aussi tomodensitométrie ), le traitement sera interrompu et remplacé selon les circonstances par la diététique seule ou plus souvent par une insulinothérapie transitoire.
Il en sera de même en cas d’angor instable, d’infarctus du myocarde, de syndrome sceptique ;
- surveillance de la lactatémie chez les patients sous INTI ;
- enfin il faut rappeler la valeur séméîologique des crampes musculaires et la simplicité et l’utilité du dosage de l’acide lactique plasmatique au moindre doute.

Dans la presse scientifique :
Hyperlactatémie modérée et tendinite à propos d’un cas chez un patient traité par metformine et antirétroviraux
L. Boyer, N. Petitpain, S. Bevilacqua, P. Tréchot, P. Gillet, T. May
Thérapie 2009, 64 (5) : 351-352

Complications métaboliques aiguës du diabète
J.-C. Orban, C. Ichai
Réanimation, Volume 17, Issue 8, December 2008, Pages 761-767

Acidose lactique et metformine
J.-C. Orban, A. Ghaddab, O. Chatti, C. Ichai
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation, Volume 25, Issue 10, October 2006, Pages 1046-1052

Acidose lactique sévère chez les patients infectés par le VIH traités par inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase : 9 casSevere
F. Bonnet, M. Bonarek, A. Abridj, P. Mercié, M. Dupon, M. -C. Gemain, D. Malvy, N. Bernard, J. -L. Pellegrin, P. Morlat, J. Beylot
La Revue de Médecine Interne, Volume 24, Issue 1, 1 January 2003, Pages 11-16

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