Nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse visant à bloquer l’entrée du VIH dans les cellules

Publié le 24.09.2009 | par Claire Criton

Des chercheurs français ont mis au point un composé appelé mCD4-HS12 (pour miniCD4 lié à 12 unités sucres d’héparanes sulfates). Celui-ci aurait la capacité de bloquer le site de liaison à CD4 et le site de liaison aux corécepteurs [1] sur la protéine gp 120, empêchant ainsi l’entrée du virus dans la cellule.

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CNRS

Rappel

La GP120 est une glycoprotéine de surface située sur la membrane du VIH. Elle permet sa liaison aux récepteurs CD4 des cellules cibles et par là même le début de l’infection.
La glycoprotéine gp120 située sur la membrane du virus permet la reconnaissance par le virus d’un récepteur sur la cellule, la molécule CD4. La fixation de gp120 sur CD4 induit un remaniement conformationnel aboutissant à l’exposition d’un nouveau site (appelée site CD4 induit) qui est impliqué dans la reconnaissance d’une deuxième molécule cellulaire (CCR5 ou CXCR4) agissant comme corécepteur. Cette reconnaissance va permettre l’entrée du virus dans la cellule. La difficulté à utiliser gp120 comme cible réside donc dans le fait que le site dont le blocage conduirait à l’inhibition de l’entrée virale n’est accessible que lorsque le virus est déjà lié à CD4 et a déjà engagé le processus qui conduira à l’infection.

Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides (des sucres) linéaires polysulfatés extrêmement complexes. Abondamment présents à la surface des cellules, ils ont la propriété remarquable d’interagir avec de très nombreuses protéines, dont ils régulent les activités biologiques. Les virus (dont le VIH), qui détournent volontiers les machineries cellulaires à leur profit, utilisent ces propriétés des HS pour se fixer à la surface des cellules.

Mécanisme d’action du mCD4-HS12

Des tests d’activité anti-virale ont permis de déterminer que mCD4-HS12 inhibait très efficacement différents isolats du VIH. Elle permet :
- le ciblage de deux domaines conservés et essentiels de gp120 ;
- l’attaque précoce du virus ;
- l’inhibition de l’entrée virale quel que soit le corécepteur utilisé (CXCR4 ou CCR5).

Après simplification de la structure et synthèse de cette molécule, débuteront des tests in vivo.

Conclusion

Alors que les traitements actuels visent à bloquer la réplication du virus, cette alliance tout à fait originale entre un sucre et un peptide va agir bien avant l’entrée du virus dans la cellule, constituant ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique très prometteuse.

Dans la presse scientifique :

-  "A synthetic CD4-heparan sulfate glycoconjugate inhibits CCR5 and CXCR4-HIV-1-attachment and entry"  ; Françoise Baleux, Latino Loureiro-Morais, Yael Hersant, Pascal Clayette, Fernando Arenzana-Seisdedos, David Bonnaffé & Hugues Lortat-Jacob ; Nature Chemical Biology advance online publication Published online : 6 September 2009 doi:10.1038/nchembio.207

- CNRS


[1] protéine membranaire qui participe à une interaction entre un récepteur et un ligand (ici CD4 et gp120).

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