• Accueil
  • Actualités
  • Traitement
  • Rapport de la Haute autorité de santé (HAS) sur les tests de détermination du tropisme du VIH-1 dans le cadre du traitement avec un antagoniste du récepteur à chimiokines CCR5, en vue d’une d’une inscription à la Nomenclature des actes de biologie médicale

Rapport de la Haute autorité de santé (HAS) sur les tests de détermination du tropisme du VIH-1 dans le cadre du traitement avec un antagoniste du récepteur à chimiokines CCR5, en vue d’une d’une inscription à la Nomenclature des actes de biologie médicale

Publié le 03.11.2009 | par Patricia Fener

Le maraviroc (Celsentri®) est le premier médicament de la classe des antagonistes du récepteur CCR5 à avoir obtenu une Autorisation européenne de Mise sur le Marché (AMM) depuis le 18 septembre 2007. En association avec d’autres médicaments antirétroviraux, le maraviroc est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme uniquement CCR5 chez l’adulte prétraité par des antirétroviraux. Des tests de tropisme viral doivent donc être réalisés avant la prescription de ce médicament. Suite à une demande de l’Agence Nationale de Recherche sur les Sida et les hépatites virales (ANRS), la Haute autorité de santé (HAS) vient de rendre un rapport d’évaluation des tests génotypiques et phénotypiques de détermination du tropisme du VIH-1 en vue d’une d’une inscription à la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM).

GIF - 6.5 ko
Wikimedia commons

Le maraviroc (Celsentri®) est un antirétroviral qui bloque le processus de pénétration de certaines souches du VIH-1 dans les cellules hôtes par inhibition d’un des corécepteurs d’entrée présent à la surface cellulaire, le récepteur à chimiokines CCR5.

Certaines souches de VIH-1 peuvent utiliser un autre corécepteur d’entrée, le récepteur à chimiokine CXCR4.

Il est donc nécessaire, avant l’établissement d’une thérapie incluant le maraviroc, de s’assurer que les souches virales plasmatiques du patient utilisent le corécepteur d’entrée CCR5.

Deux types de tests ont été développés pour la détection du tropisme viral des souches plasmatiques du patient :
- les tests génotypiques, basés sur le séquençage de la boucle V3 de la glycoprotéine d’enveloppe gp120 (gène env) et dont l’interprétation se fait à l’aide d’un algorithme ;
- les tests phénotypiques de tropisme qui nécessitent la mise en culture cellulaire des virus du patient.

Mécanisme d’entrée du VIH dans la cellule hôte et pouvoir infectieux

La protéine virale gp120 est une glycoprotéine de l’enveloppe du virus de l’immunodéficience humaine. Elle intervient dans la première phase du cycle de réplication du virus, c’est à dire dans l’étape de reconnaissance de la protéine CD4 de la membrane des lymphocytes par l’enveloppe du virus, et de fusion des membranes pour l’internalisation de la nucléocapside. Il s’agit en fait de la protéine la plus externe du site de reconnaissance de la protéine CD4 par l’enveloppe du virus.

La fixation de la gp120 au CD4 est une étape déterminante pour assurer la pénétration de la nucléocapside virale dans le lymphocyte, mais elle n’est pas suffisante. En effet, il faut également l’intervention d’un corécepteur pour permettre l’entrée du virus. A ce jour deux corécepteurs ont été identifiés, les récepteurs CCR5 et CXCR4.

Certaines souches de VIH, dites à tropisme R5, utilisent comme corécepteur la molécule CCR5, d’autres dites à tropisme X4 la molécule CXCR4. Il existe toutefois des souches qui utilisent indifféremment l’une ou l’autre molécule ; elles sont dites à tropisme double X4R5. On peut voir coexister chez un même patient ces différentes souches virales ; le prélévement sera alors étiqueté à tropisme mixte. Il est en général impossible de distinguer les prélèvements à tropisme mixte des prélèvements à tropisme double ; c’est pourquoi on désigne ces échantillons comme étant à tropisme double/mixte.

La capacité cytopathique, la cinétique de réplication et le tropisme cellulaire du virus différent selon le corécepteur utilisé. Il apparaît que les souches X4 sont associées à une progression plus rapide vers le stade de sida.

Mécanisme d’action et efficacité du maraviroc

Le maraviroc est un antagoniste « small molecule », sélectif et lentement réversible de l’interaction entre le CCR5 humain et la gp120 du VIH-1, ce qui empêche le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le CXCR4 comme corécepteur. De même, ce médicament n’a pas démontré la même efficacité chez des patients infectés par des virus VIH détectés à tropisme double/mixte.

L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée.

Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du maraviroc avec différents inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs de la protéase ou l’inhibiteur de fusion du VIH, l’enfuvirtide, n’a pas montré d’antagonisme.

Tests de tropisme viral

Il est nécessaire de réaliser un test de tropisme viral dans deux situations :
- avant de prescrire maraviroc à un patient, afin de s’assurer sur un échantillon sanguin récent qu’il n’est pas infecté par un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte.

- en cas d’échec thérapeutique sous traitement par antagoniste du CCR5 pour guider le clinicien dans le choix d’une nouvelle combinaison d’antirétroviraux. Cet échec du traitement peut s’expliquer soit par un basculement de tropisme des souches R5 vers un tropisme X4, soit par l’inhibition des souches virales à tropisme R5 favorisant l’émergence de quasi-espèces (souches minoritaires) de VIH à tropisme X4.

Deux types de techniques différentes ont été récemment développés :
- les tests phénotypiques qui déterminent le tropisme en évaluant la capacité des virus du patient (ou des pseudo-virus produits à partir de ceux-ci) à infecter des lignées cellulaires n’exprimant qu’un seul des deux corécepteurs du VIH (CCR5 ou CXCR4) ;

- les tests génotypiques de tropisme qui reposent sur les mêmes principes que ceux des tests de résistance aux antirétroviraux actuellement utilisés de façon habituelle pour l’optimisation des traitements des patients infectés par le VIH. Ils nécessitent le séquençage des zones de la gp120 dont l’analyse permet de déterminer la probabilité d’utilisation des corécepteurs par les virus.

Conclusions de la HAS

Concernant les tests phénotypiques
TROFILE TM a démontré être suffisamment fiable pour administrer le Maraviroc. Ce test détecte les souches minoritaires à tropisme X4 ou double si elles représentent plus de 5 % à 10% des souches virales de l’échantillon testé.

Les autres tests à virus recombinants avec des caractéristiques de laboratoire similaires à celles affichées par TROFILE TM (fonctionnant avec des charges virales supérieures à 1000 copies par ml, avec un seuil de détection de X4 minoritaires en laboratoire de 5 à 10%) pourront être utilisés pour administrer le maraviroc.

La diffusion de ces techniques est limitée par les contraintes techniques. Il est en effet nécessaire de réaliser ces tests dans un laboratoire avec un confinement de niveau 3.

Le délai moyen de rendu des résultats est d’environ 3 semaines pour TrofileTM. Aucune donnée pour les autres tests à virus recombinants n’est disponible, mais ce délai devrait être similaire d’après les experts consultés. Ce délai de 3 semaines est considéré acceptable dans le contexte de la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Concernant les tests génotypiques
Il n’existe pas de réponse tranchée sur l’efficacité diagnostique clinique des tests de tropisme génotypiques. Leur concordance diagnostique en laboratoire semble acceptable (environ 90%) avec les tests phénotypiques.

Néanmoins plusieurs inconnues persistent :
- Contrairement aux tests phénotypiques, les réponses en fonction de la charge virale n’ont pas été évaluées.
- De même, le seuil de détection des souches minoritaires reste à déterminer. Ce seuil pourrait être similaire à celui des tests de résistance : 20%.

Les incertitudes actuelles quand à la fiabilité des tests génotypiques peuvent occasionner une perte de chance pour le patient :
- l’administration à tort du traitement à un patient infecté par des souches virales à tropisme X4 ou mixte /double, donc d’un traitement non efficace pour ce patient, retarde ainsi l’administration d’un traitement efficace ;
- l’administration à tort peut favoriser l’émergence de résistances aux autres antirétroviraux de la trithérapie. L’étude ANRS « GenoTropism » [1] en cours, apportera des données sur l’utilisation de ces tests en pratique clinique.

Le niveau de confinement nécessaire pour la réalisation de ces tests est celui d’un laboratoire niveau 2.

Pour la France, l’option qui serait la plus rapidement généralisable est celle de l’utilisation des tests génotypiques de tropisme étant donné que tous les laboratoires qui réalisent les tests génotypiques de résistance sont probablement en mesure de l’appliquer.

Source :
- HAS

Pour en savoir plus :
Maraviroc : point sur les données cliniques récentes
J. Reynes
Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 5–9



[1] Lancée en 2007 par le groupe Résistance, l’étude GenoTropism vise à étudier la corrélation entre les prédictions génotypiques du tropisme VIH-1 vers les co-récepteurs CCR5 et CXCR4 et la détermination du tropisme par test phénotypique recombinant (test TROFILE). Les inclusions dans cette étude ont pris fin en août 2008, avec le recrutement de 252 patients. Une première analyse intermédiaire a été réalisée. Les données issues des échantillons de 89 patients montrent une bonne concordance et une bonne spécificité de la plupart des algorithmes génotypiques pour la prédiction du tropisme CXCR4 vis-à-vis du test phénotypique. L’analyse finale permettra de préciser et de réévaluer ces données, GenoTropism ayant également pour objectif d’étudier les différents profils d’échappement au maraviroc.

Ce site utilise phpmyvisites pour analyser l'audience et améliorer son contenu