Réservoirs du VIH : lancement de deux études d’éradication

Publié le 21.10.2010 | par Patricia Fener

Les deux essais cliniques ERAMUNE 01 et 02 qui entrent dans le cadre du projet ORVACS (Objectif Recherche Vaccins Sida) ont pour objectif de tenter d’éradiquer, dans les réservoirs viraux des patients infectés par le VIH, les lymphocytes T CD4+ vecteurs du virus, en stimulant le système immunitaire. Cette stimulation repose sur une intensification du HAART (Highly active antiretroviral therapy) associée à une immunothérapie ciblant de façon spécifique les réservoirs viraux.

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Wikimedia commons ; Centers for Disease Control and Prevention’s Public Health Image Library

Les progrès thérapeutiques réalisés avec l’avénement des HAART ont transformé l’infection à VIH en une maladie chronique. Cependant, aucun des traitements actuels n’est capable d’induire l’éradication virale et éliminer le VIH de l’organisme.

Même chez les patients pour lesquels la charge virale plasmatique est indétectable, il y a persistance de VIH « dormant » dans des lymphocytes T CD4+ qui constituent des réservoirs dans lesquels le virus continue à se répliquer et peut en sortir à l’occasion d’un déficit de l’observance thérapeutique ou d’une rechute de l’immunodépression.

Une étude publiée dans Nature Medicine en 2009 a montré que le réservoir principal du VIH est constitué par une petite population de lymphocytes T CD4 mémoire infectés de façon latente. Ces cellules sont qualifiées de mémoire car elles représentent une sous-population cellulaire spécifique d’un antigène, en attente d’une nouvelle présentation de cet antigène. Après une première rencontre, le lymphocyte va se multiplier pour combattre le virus et une partie des cellules se mettra au repos pour conserver la mémoire contre cet antigène. Concernant les lymphocytes contaminés par le VIH, la production du virus ne peut pas se faire dans cette cellule au repos, alors qu’il y est bien présent sous forme intégrée dans le génome cellulaire.

De plus ces travaus de recherche ont montré qu’il existe deux sous-types distincts de réservoirs à lymphocytes mémoire :
- un réservoir composé de lymphocytes Tcm (central memory) régulé par la prolifération cellulaire induite par l’antigène. C’est dans ces cellules que le VIH persiste initialement lors de la reconstitution immune des CD4 après traitement antirétroviral. Ce réservoir Tcm diminue très lentement et persiste longtemps quand la réponse aux traitements est bonne avec un taux élevé de CD4. Il est maintenu grâce à la survie des lymphocytes Tcm et leur très faible prolifération induite par la rencontre avec l’antigène qui leur est spécifique ;
- un réservoir de lymphocytes Ttm (transitional memory) régulé par la prolifération liée à l’homéostasie. Ce réservoir du VIH est rencontré préférentiellement chez les personnes à charge virale contrôlée qui présentent un faible nombre de CD4 et dont la majorité présente une activation immune persistante. Ce réservoir persiste grâce à la prolifération homéostatique des cellules Ttm infectées, un mécanisme qui assure sa stabilité à la fois en termes de taille et de variabilité génétique.

Un des enjeux actuels de la recherche sur le VIH est donc la découverte d’autres approches thérapeutiques qui permettraient de cibler le VIH intégré dans les cellules TCD4+ infectées constituant les réservoirs.

Les réservoirs du VIH peuvent être explorés uniquement lorsque la réplication virale est à son niveau le plus faible, soit spontanément comme c’est le cas des "Contrôleurs Elites", soit après plusieurs années de traitement antirétroviral. Bien que leur localisation soit essentiellement tissulaire, ces cellules réservoirs circulent dans le sang périphérique et ont une durée de vie définie. Beaucoup de ces cellules abritant le génome viral sous forme d’ADN proviral peuvent être considérées comme représentatives du réservoir viral. La quantité d’ADN proviral dans le sang périphérique peut être quantifiée et la cinétique de sa décroissance peut être estimée.

Selon les scientifiques, l’éradication du virus ne peut être envisagée, dans les connaissances actuelles, que si sont délivrés conjointement des traitements antirétroviraux puissants et des agents immunomodulateurs, cytokines ou vaccins, ciblant simultanément les réservoirs viraux. Ces protocoles vont donc être testés dans les essais cliniques ERAMUNE 01 et 02.

- ERAMUNE 01 implique 4 pays européens : la France, l’Italie, l’Espagne et le Royaume-Uni. En France, c’est à Paris, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière dans le service du Pr Katlama que cet essai clinique va être mené.
L’ensemble des données européennes sera centralisé à la Pitié-Salpêtrière.

Vingt-huit patients ont accepté de participer à cet essai.
Il s’agit de personnes dont la charge virale est contrôlée, avec des réservoirs de virus relativement bas. Ils sont tous sous traitement antirétroviral avec trois médicaments depuis au moins trois ans. Leurs charges virales plasmatiques sont inférieures à 500 copies par millilitre depuis au moins 3 ans avant l’entrée dans l’essai et ils ont un taux de lymphocytes CD4 supérieur ou égal à 350 cellules par mm3.

Les patients sont répartis dans 2 bras.
1. L’intensification du HAART , seule, qui repose sur la prise supplémentaire d’un antirétroviral appartenant aux nouvelles classes thérapeutiques.
Les molécules choisies sont un inhibiteur de l’intégrase et un inhibiteur d’entrée (raltegravir et maraviroc) qui seront donc ajoutées au traitement déjà en cours chez les patients enrôlés.

2. L’ntensification thérapeutique associée à une immuno-intervention (2 cycles de 3 injections d’interleukine-7) qui a pour but de faire sortir le VIH des cellules où il demeure à l’état quiescent. L’immunomodulateur utilisé est l’interleukine 7, IL-7 humaine recombinante (rhIL-7) des laboratoires Cytheris qui a déjà fait l’objet d’essais cliniques aux résultats prometteurs. L’IL-7 doit conduire, en induisant la réplication du VIH dans les cellules latentes infectées du réservoir, à les exposer à être éliminées du système immunitaire. Cette élimination peut ainsi amener à l’éradication.

Pour qu’une stratégie thérapeutique soit validée, il faut qu’il y ait au moins une personne qui atteigne l’objectif fixé, à savoir une réduction des réservoirs supérieure à 0,5 log (33 %).

- ERAMUNE-02 est l’essai clinique américain coordonné par le Pr Robert Murphy directeur du "Center for Global Health" à la "Northwestern University" de Chicago (Etats-Unis).

Vingt-huit patients participent à cette étude.

Le même type de stratégie thérapeutique est mis en œuvre, avec répartition des patients dans 2 bras.

1. Un renforcement du traitement antirétroviral avec :
raltegravir (Isentress) 400 mg pendant 56 semaines
maraviroc (Selzentry, Celsentri)150, 300, ou 600 mg (en fonction des interactions avec les autres médicaments) pendant 56 semaines.

2. Une intervention immunologique démarrée 8 jours après le renforcement du traitement antirétroviral. Dans cet essai on administre par voie souscutanée le vaccin adénoviral recombinant 5 du National Institutes of Health (NIH), à la place de l’IL-7.
Chez le macaque, la construction du NIH–VRC induit de fortes réponses humorales et cellulaires.

Les résultats de ces deux essais cliniques qui vont durer un peu plus d’un an sont d’une importance capitale. Une efficacité validée de ces nouvelles stratégies thérapeutiques sur les réservoirs du VIH représenterait en effet une avancée majeure dans le traitement de cette infection.


Source :
- ORVACS : rapport d’activité 2009
-  The Medical News  : Cytheris initiates ORVACS Phase II clinical trial to study HIV infection
-  clinicalTrials.gov  : Therapeutic Intensification Plus Immunomodulation to Decrease the HIV-1 Viral Reservoir (EraMune02)
-  Northwestern University  : EraMune 02 HIV Eradication Multicenter, Randomized, Non-comparative, Controlled Study of Therapeutic Intensification plus Immunomodulation in HIV-infected patients with Long-term Viral Suppression
-  HIV reservoir size and persistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation.
Chomont N, El-Far M, Ancuta P, Trautmann L, Procopio FA, Yassine-Diab B, Boucher G, Boulassel MR, Ghattas G, Brenchley JM, Schacker TW, Hill BJ, Douek DC, Routy JP, Haddad EK, Sékaly RP.
Nat Med. 2009 Aug ;15(8):893-900. Epub 2009 Jun 21.

Pour en savoir plus :
-  CNRS  : Le réservoir viral du VIH localisé
-  Université de Montréal  : Les réservoirs du VIH mieux identifiés : vers de nouvelles stratégies thérapeutiques



Laboratoires du CNRS travaillant sur les réservoirs du VIH :

- CNRS URA 1930 "Unité de Physiopathologie des Infections Lentivirales" Institut Pasteur, Paris, France.
- Unité CNRS "Génomique virale et vaccination" au département Virologie1, Institut Pasteur, Paris, France
- CNRS département Immunologie de l’Institut Cochin "Présentation de l’antigène par les cellules dendritiques" (Anne Hosmalin, responsable de l’équipe) Paris, France
- CNRS Institut de génétique humaine (IGH)4, Montpellier, France
- CNRS Institut de génétique moléculaire de Montpellier (IGMM), France

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