Un nouveau médicament dirigé contre une enzyme cellulaire serait capable de bloquer l’infection VIH

Publié le 07.01.2009 | par Claire Criton

Une équipe de chercheurs italiens a découvert une molécule qui pourrait bloquer l’infection à VIH/sida grâce à un mode d’action original et novateur, la neutralisation d’une enzyme cellulaire, la protéine DDX3. Le blocage de celle-ci conduit à l’interruption de la réplication virale dans les cellules infectées, qui, contrairement au virus VIH, possèdent des mécanismes capables de compenser la perte de DDX3.

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Le virus VIH est ne peut se multiplier qu’à l’intérieur d’une cellule hôte en utilisant la machinerie intracellulaire pour dupliquer son propre génome et constituer de nouveaux virions. Les nouveaux virus sortent ensuite de la cellule hôte qui, ayant épuisé ses ressources, meurt. Le VIH détourne ainsi de leurs fonctions de nombreux enzymes cellulaires vers la production de nouvelles particules virales. La protéine cellulaire DDX3 est une de ces enzymes. Son rôle habituel est de faciliter le flux de matériel génétique entre le noyau (contenant l’information) et le cytoplasme (où a lieu la traduction de l’information en nouvelles protéines). Lors d’une infection à VIH, la DDX3 se retrouve dédiée uniquement au transport du matériel génétique viral, ce qui en fait un co-facteur essentiel pour la reproduction du virus.

Au sein de la cellule infectée, le virus VIH prend le contrôle de nombreuses enzymes cellulaires en les détournant de leurs fonctions vers la production de nouvelles particules virales. Une des enzymes concernées est la protéine cellulaire DDX3 qui intervient en temps normal dans la production de protéines cellulaires, facilitant le flux de matériel génétique entre le noyau (contenant l’information) et le cytoplasme (où a lieu la traduction de l’information en nouvelles protéines). Le virus VIH s’introduit dans ce "circuit" de sorte que la DDX3 ne transporte plus que du matériel génétique viral, ce qui en fait un co-facteur essentiel pour la reproduction du virus.

Les chercheurs du laboratoire de Virologie Moléculaire, dirigé par Giovanni Maga de l’Institut de Génétique Moléculaire de Pavie, en collaboration avec le laboratoire de Chimie Pharmaceutique de l’Université de Sienne, ont fait appel à des méthodes informatiques pour concevoir une molécule "neutralisant" la protéine DDX3.

Les antirétroviraux actuels sont dirigés contre des enzymes viraux. Or ceux-ci ont tendance à modifier leur structure (suite aux mutations) pendant la thérapie et deviennent ainsi résistants aux médicaments utilisés. Les enzymes cellulaires ont une fréquence de mutation beaucoup moins élevée ce qui permettrait à un médicament dirigé contre une enzyme cellulaire d’avoir plus de probabilité de conserver son efficacité pendant les longues périodes de traitement.

Dans la presse scientifique :

-  "Pharmacophore Modeling and Molecular Docking Led to the Discovery of Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus-1 Replication Targeting the Human Cellular Aspartic Acid−Glutamic Acid−Alanine−Aspartic Acid Box Polypeptide 3" ; Giovanni Maga, Federico Falchi, Anna Garbelli, Amalia Belfiore, Myriam Witvrouw, Fabrizio Manetti and Maurizio Botta ; J. Med. Chem., 2008, 51 (21), pp 6635–6638

Voir en ligne

-  bulletins-electroniques.com

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