VIH et contraception : attention à l’interaction éfavirenz étonogestrel

Publié le 07.11.2011 | par Patricia Fener

Un échec de contraception par implant d’étonogestrel chez deux patientes infectées par le VIH, non obèses et exposées à l’éfavirenz vient d’être publié dans la revue "Contraception". La perte d’efficacité contraceptive de l’étonogestrel étant difficile à prévoir lors de sa prescription, il est recommandé en cas de prise concomitante d’inducteur enzymatique tel que l’éfavirenz, d’utiliser une méthode alternative de contraception.

JPEG - 5.5 ko
VIH et contraception ;Wikimedia commons Creative Commons Attribution-Share Alike 2.5 Generic license.

Echec de l’effet contraceptif de l’étonogestrel chez deux patientes de l’Hôpital Necker (Paris), exposées à l’éfavirenz

Deux patientes infectées par le VIH et sous traitement antirétroviral comprenant éfavirenz ont présenté une grossesse alors qu’elles étaient sous contraceptif hormonal (implant d’étonogestrel) depuis plus de deux ans.

Leurs indices de masse corporelle [1] étaient inférieurs à 30 kg par m2 ; l’une présentait un poids normal (IMC = 24 Kg par m2) et l’autre une surcharge pondérale (IMC = 27 kg par m2).

Des grossesses sous étonogestrel déjà documentées dans la littérature scientifique
- Les causes les plus fréquemment évoquées étaient des erreurs dans la technique ou le moment d’insertion de l’implant.
- De rares échecs de l’effet contraceptif de l’étonogestrel ont été attribués à l’administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques hépatiques, notamment les antiépileptiques.

Efavirenz, un inhibiteur de certaines isoenzymes du CYP450
La majorité des réactions d’oxydation des médicaments (réactions de phase I) sont catabolisées par une superfamille d’oxygénases à fonction mixte que l’on appelle le cytochrome P450.

Les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) sont majoritairement présents dans le foie, et ils sont à l’origine d’un grand nombre d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques significatives.

L’éfavirenz, analogue non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse (nNRTI) est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés qui subiront une glucuronidation ultérieure. Efavirenz est un inducteur du CYP3A4 et un inhibiteur des isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450.

Au niveau pharmacologique, l’induction enzymatique a comme conséquence la perte ou la diminution d’efficacité du médicament inducteur lui-même et des autres médicaments qui sont inactivés par les mêmes réactions enzymatiques.

Différentes causes peuvent expliquer la perte d’efficacité contraceptive de l’étonogestrel
- En ce qui concerne les deux femmes VIH+, sous contraception par implant sous-cutané d’étonogestrel (Implanon®) :

  • L’implant était en place depuis plus de deux ans dans les deux cas, excluant une erreur au niveau du timing d’insertion.
  • Les implants ont été retirés lors du diagnostic de grossesse avec le constat que ceux-ci avaient été placés de façon conforme aux recommandations.
  • Aucune des deux femmes n’etait obèse.
  • Au niveau du métabolisme hépatique de l’étonogestrel, des interactions étaient possibles avec éfavirenz, avec comme conséquence une accélération de la clairance des hormones sexuelles et une diminution de l’efficacité contraceptive.

- Le mécanisme le plus probable pour expliquer cet échec contraceptif de l’implant d’étonogestrel chez ces deux patientes est l’administration concomitante avec éfavirenz, inducteur enzymatique au niveau hépatique.

  • Il apparaît que la concentration plasmatique minimale de progestérone nécessaire pour inhiber l’ovulation est de 90 picogramme par millilitre.
  • Le suivi des femmes VIH+ incluant des prises de sang régulières, la surveillance des concentrations plasmatiques d’étonogestrel pourrait être réalisée en cas d’association avec des inducteurs enzymatiques tels que l’éfavirenz.

- Une publication a cependant décrit une grossesse ectopique chez une patiente sans surpoids et avec une concentration plasmatique d’étonogestrel de 105 picogramme par millilitre.

Le rôle de l’obésité dans la perte d’efficacité contraceptive de l’étonogestrel
- Le taux de grossesse sous implant de lévonorgestrel est augmenté chez les femmes obèses, surtout au-delà de 3 ans d’utilisation.
Une étude réalisée aux Etats-Unis a montré que les cycles ovulatoires sont plus fréquents chez les femmes obèses que chez les maigres : le taux de grossesse pendant 5 ans d’utilisation est de 1,4% alors qu’il est de 17,4% chez les femmes obèses qui ont des cycles réguliers.

- Les études de Holt et coll. montrent que l’obésité (IMC supérieur à 30 kg par m2) est associée à un surrisque d’échec contraceptif, que la méthode hormonale utilisée soit orale, transdermique ou par implant.

- L’étude européenne de Dinger et coll. ayant porté sur 59 510 femmes dans le cadre de la European Active Surveillance Study on Oral contraceptives (EURAS-OC), conclut que l’indice de masse corporelle et le poids n’ont que très peu d’influence sur l’efficacité des contraceptifs oraux.

- Différentes hypothèses ont été avancées pour expliquer la perte d’efficacité contraceptive :

  • L’accélération du métabolisme. Plus le poids corporel est élevé, plus le métabolisme basal est rapide, entraînant un raccourcissement de la durée d’action du contraceptif.
  • L’augmentation des enzymes hépatiques au cours de l’obésité qui peut ainsi causer une chute du taux circulant d’hormones contraceptives.
  • Les principes actifs des contraceptifs oraux, à savoir l’oestrogène et la progestérone, sont stockés au niveau des cellules adipeuses. Plus l’IMC est élevé, plus le nombre de cellules adipeuses est important et plus les hormones contraceptives sont séquestrées dans le tissu adipeux avec une moindre diffusion dans la circulation sanguine.

Implanon®, une contraception progestative de longue durée par implant
Implanon®, qui a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en mai 2001, est un contraceptif implantable contenant 68 mg du progestatif étonogestrel, métabolite actif du désogestrel.

Un implant unique est inséré de manière sous-cutanée au niveau de la face interne du bras, de façon bien codifiée, pour une durée de trois ans.

Concernant sa pharmacocinétique, l’implant libère de l’étonogestrel à un taux de 60 à 70 µg par jour par jour au moment de sa pose, avec une diminution progressive jusqu’à 25-30 µg par jour à la fin des 3 ans. Ce taux est suffisant pour assurer une contraception efficace pour au moins 3 ans. Les taux d’étonogestrel sont indétectables une semaine après retrait de l’implant.

Les auteurs proposent chez les femmes sous implant d’étonogestrel et traitées par éfavirenz d’utiliser une méthode alternative de contraception. Bien que vivement recommandée, l’utilisation du préservatif n’est pas toujours acceptée. Les dispositifs intra-utérins peuvent être proposés dans ce contexte, notamment ceux qui libèrent du lévonorgestrel. Ce type de DIU a l’avantage de réduire les pertes menstruelles, de modifier la quantité et la viscosité de la glaire cervicale, ce qui influe sur la pénétration des spermatozoïdes.


Source

1. Leticee N, Viard J-P, Yamgnane A, Karmochkine M, Benachi A. Contraceptive failure of etonogestrel implant in patients treated with antiretrovirals including efavirenz. Contraception. 2011. Available at : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.... Consulté novembre 7, 2011.

2. D’Amours M. Contraception et surplus pondéral…. Available at : http://www.fmoq.org/Lists/FMOQDocum.... Consulté novembre 7, 2011.

3. Holt VL, Scholes D, Wicklund KG, Cushing-Haugen KL, Daling JR. Body mass index, weight, and oral contraceptive failure risk. Obstet Gynecol. 2005 ;105(1):46-52.


[1] La surcharge pondérale et l’obésité sont caractérisées respectivement par un IMC égal ou supérieur à 25 et à 30. Entre 18,5 et 24,9, l’IMC est considéré comme "sain", les individus avec un IMC entre 25 et 29,9 sont considérés, "à risque plus élévé" de développer des maladies associés et ceux avec un IMC de 30 ou plus, à "risque modéré ou haut risque". INDICE DE MASSE CORPORELLE
- inférieur à 18,5, il s’agit de malnutrition ;
- compris entre 18,5 et 24,9, c’est le poids idéal ;
- entre 25 et 29,9, on parle d’embonpoint ;
- supérieur ou égal à 30, c’est l’obèsité.

Ce site utilise phpmyvisites pour analyser l'audience et améliorer son contenu