VIH et grossesse : le passage transplacentaire des antirétroviraux

Publié le 02.11.2010 | par Patricia Fener

L’efficacité du traitement antirétroviral (ARV) pendant la grossesse des femmes infectées par le VIH n’est plus à démontrer, assurant à la fois la prévention de la transmission périnatale du VIH et le traitement de l’infection maternelle. Les propriétés de diffusion transplacentaire des antirétroviraux varient en fonction de la classe thérapeutique. Il est donc important de les connaître afin d’envisager les meilleures associations possibles pour limiter le risque de transmission verticale et prévenir les risques de toxicité chez le foetus.

JPEG - 19.9 ko
Wikimedia commons ; Creative Commons Attribution-Share Alike 2.0 Generic license.

Le risque de transmission materno-foetale du VIH diminue parallèlement à la baisse de la charge virale maternelle. Les combinaisons d’ARV présentent une efficacité antivirale supérieure à celle obtenue par les monothérapies. L’exploration du passage transplacentaire de ces composés est essentielle pour connaître leurs propriétés de diffusion et leur éventuelle toxicité sur le foetus.

Les études réalisées in vivo et ex vivo afin d’explorer le passage transplacentaire des antirétroviraux ont montré des différences selon les classes thérapeutiques.

Un transfert materno-fœtal rapide des inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI), suggérant un passage par simple diffusion
Ces molécules passent toutes largement le placenta et la toxicité potentielle pour le foetus concerne donc à la fois les phases pré et post-natales.
Une seule toxicité a été démontrée jusqu’à présent dans une étude azidothymidine (AZT) contre placebo, sous la forme d’une anémie modérée transitoire de quelques semaines.
Des questions restent cependant en suspens concernant le potentiel d’interaction et d’intégration de l’AZT dans l’acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire et mitochondrial après exposition périnatale. Ce phénomène a été démontré chez l’animal (souris, singe), mais également chez l’homme : des anomalies fonctionnelles mitochondriales ont été mises en évidence chez les primates après exposition in utero à l’AZT, plus marquées après exposition à l’association AZT-3TC (lamivudine).
La réversibilité et surtout la traduction clinique de ces perturbations fonctionnelles chez des animaux sacrifiés à la naissance ne sont pas établies.

  • Des cas d’acidose lactique symptomatique ont été décrits chez l’homme durant la période de traitement mais avec une réversibilité à leur arrêt.
  • Une hyperlactatémie asymptomatique est décrite sous traitement pour près d’un tiers des enfants et peut persister plusieurs semaines ou moins après l’arrêt de la molécule. Les conséquences de ce trouble métabolique sont inconnues.
  • Une déplétion en ADN mitochondrial leucocytaire a également été observée chez des nouveau-nés exposés à l’AZT en comparaison avec des enfants non exposés, ainsi que des anomalies ultrastructurales des mitochondries de l’endothélium du cordon ombilical chez des enfants exposés à l’association AZT-3TC.
  • Des observations de dysfonction mitochondriale persistante avec expression clinique neurologique ont été décrites dans la cohorte ANRS CO1 EPF [1], avec une incidence de 0,3 % des enfants sous monothérapie et de 0,9 % sous bithérapie.

Aux concentrations thérapeutiques étudiées, les indices de clairance des inhibiteurs de la protéase (IP) sont très faibles, témoignant d’un passage transplacentaire très réduit.
Cette propriété des IP a été vérifiée in vivo et peut s’expliquer en partie par une fixation protéique et une liposolubilité élevées de ces composés.
Dans les conditions physiologiques, les IP ont donc dans l’ensemble un passage transplacentaire plutôt faible.
Pour les IP potentialisés par ritonavir (lopinavir, indinavir, atazanavir), on atteint dans le sang foetal des concentrations de l’ordre de 15-20 % des concentrations maternelles, avec des variations interindividuelles.
Le saquinavir ne passe pratiquement pas, mais il n’y a pas d’étude du passage lorsqu’il est potentialisé par ritonavir.
Il n’existe pas pour l’instant de données de passage placentaire pour les IP plus récents tels que darunavir, fosamprénavir, tipranavir.

Les inhibiteur non nucléosidiques de la « reverse transcriptase » (INNRT) ont une bonne diffusion transplacentaire
Les données concernant l’utilisation de la névirapine en traitement bref (une dose chez la mère en début de travail, une dose chez l’enfant avant la soixante-douzième heure) n’ont pas montré de toxicité hépatique, ni de phénomènes immuno-allergiques.
L’efavirenz a montré une toxicité embryonnaire dans un modèle de singe, sous la forme de malformations de la face, qui n’a pas été retrouvée chez les femmes. Deux observations d’enfants exposés à l’efavirenz et ayant présenté une anomalie du tube rénal ont été décrites dans la littérature.

Les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des nouvelles molécules
Ces nouvelles mélécules représentent une alternative aux recommandations officielles (rapport Yéni) dans certains cas de grossesses difficiles.

Les données de la littérature rapportent :
- Un passage transplacentaire négligeable pour enfuvirtide (inhibiteur de fusion).
Il est indiqué chez les femmes enceintes séropositives pour le VIH, en cas de grossesse difficile, en raison d’une mauvaise prise des traitements, de la présence de virus très mutés, ou d’une découverte tardive de la séropositivité. Il convient cependant d’être vigilant sur la bonne prise concomitante des traitements associés.
- Un passage intermédiaire pour maraviroc (anti-CCR5) et raltégravir (inhibiteur de l’intégrase).
- Une diffusion transplacentaire importante pour ténofovir et emtricitabine (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les transporteurs impliqués dans le passage transplacentaire des antirétroviraux
Le phénomène de transport actif à travers les membranes biologiques est devenu un sujet d’étude pour mieux comprendre l’absorption, la distribution, et l’excrétion des médicaments. Différents systèmes de transport transmembranaire sont impliqués dans la biodisponibilité des médicaments.

L’unité "Barrières physiologiques et réponses thérapeutiques" de l’Université de Paris 11 étudie au niveau de la barrière placentaire, des transporteurs comme la glycoprotéine P (P-gp) et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

A l’heure actuelle, 48 protéines ABC (ATP binding cassette ) ont été identifiées chez l’homme et sont divisées en 7 sous-familles classées de A à G. La P-glycoprotéine appartient à la sous-famille B, et la BCRP à la sous-famille G.

Au niveau de la barrière placentaire, ces transporteurs sont étudiés, relativement à leur fonctionnalité, en partie commandée par leurs polymorphismes.
Le modèle ex vivo du cotylédon perfusé est utilisé, en parallèle avec le modèle in vitro de cultures de trophoblastes humains et murins.
Le passage transplacentaire des antirétroviraux a fait l’objet de plusieurs travaux publiés. Ils ont mis en évidence des différences d’un agent antirétroviral à l’autre, le rôle important de la P-gp dans ce transport et sa modulation par la cyclosporine A.

Source :
-  Passage transplacentaire des antirétroviraux
A. Desnoyer, A. Moisan, G. Peytavin
Antibiotiques, In Press, Corrected Proof, Available online 13 October 2010
-  Utilisation de l’enfuvirtide chez la femme enceinte séropositive VIH, à propos de sept cas
V. Jeantils, C. Alloui, A. Rodrigues, M. Bentata, G. Peytavin, L. Carbillon
Gynécologie Obstétrique & Fertilité, Volume 37, Issue 5, May 2009, Pages 396-400
-  Antirétroviraux
Sébastien Faure
Actualités Pharmaceutiques, Volume 48, Issue 486, June 2009, Pages 47-52
-  sante.gouv  : rapport Yeni 2010
-  AERES  : Unité "Barrières physiologiques et réponses thérapeutiques" de l’Université de Paris 11
-  Functional role of p-glycoprotein and binding protein effect on the placental transfer of lopinavir/ritonavir in the ex vivo human perfusion model
Ceccaldi PF, Gavard L, Mandelbrot L, Rey E, Farinotti R, Treluyer JM, Gil S
Obstet Gynecol Int. 2009 ;2009:726593. Epub 2009 May 18
-  Role of placental ATP-binding cassette (ABC) transporters in antiretroviral therapy during pregnancy.
Gulati A, Gerk PM
J Pharm Sci. 2009 Jul ;98(7):2317-35.
-  Enfurvitide prevents vertical transmission of multidrug-resistant HIV-1 in pregnancy but does not cross the placenta.
Brennan-Benson P, Pakianathan M, Rice P, Bonora S, Chakraborty R, Sharland M, Hay P _AIDS. 2006 Jan 9 ;20(2):297-9.


[1] (Étude prospective multicentrique de la transmission materno-foetale du VIH-1 et/ou du VIH-2 et de sa prévention. Enquête Périnatale Française)

Ce site utilise phpmyvisites pour analyser l'audience et améliorer son contenu