VIH et thérapie génique, des avancées porteuses d’espoir

Publié le 03.03.2011 | par Claire Criton

Une thérapie génique visant à produire des cellules n’exprimant pas les corécepteurs CCR5 et CXCR4 serait susceptible de protéger contre l’infection à VIH en empêchant l’entrée du virus dans la cellule. En l’appliquant aux cellules souches hématopoïétiques, les chercheurs pensent qu’elle pourrait permettre un effet protecteur à très long terme voire à vie contre l’infection à VIH. Deux équipes de chercheurs américains viennent de publier des résultats très encourageants.

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Thérapie génique et sida

Les "contrôleurs d’élite", un modèle qui a inspiré les chercheurs

Un tout petit nombre d’individus séropositifs maintiennent leur charge virale indétectable sans traitement contre le VIH. La présence d’une mutation appelée CCR5-delta-32 empêche l’expression du corécepteur CCR5 sur les lymphocytes T chez ces patients. Ils sont appelés "contrôleurs d’élite".

Les chercheurs ont émis l’idée qu’une thérapie génique, capable d’agir sur les corécepteurs (CCR5 et CXCR4) présents à la surface des lymphocytes T, pourrait protéger contre l’infection à VIH en empêchant l’entrée du virus dans la cellule.

Produire des cellules sans corécepteur CCR5

Une thérapie génique [1]visant à produire des cellules n’exprimant pas le corécepteur CCR5 a été développée par des chercheurs de Quest Clinical Research à San Francisco.

Les cellules-T des patients séropositifs ont été isolées par aphérèse. Un traitement génétique en laboratoire par technologie ZF ou doigt de zinc, a ensuite "désactivé" le corécepteur CCR5 en cassant le brin d"ADN de son gène grâce à une enzyme, la zinc finger nuclease. Un quart des cellules ont été modifiées avec succès. Ces cellules ont ensuite été réintroduites chez les patients.

Une petite étude de phase1

Six patients séropositifs, sous traitement contre le VIH, ont participé à cette étude. Leur charge virale était indétectable, mais leur réponse immunitaire au traitement était médiocre. Leur taux de cellules CD4 était compris entre 200 et 500 cellules/mm3.

Augmentation du taux de cellules CD4 et amélioration du profile immunitaire

Grâce à cette thérapie, cinq patients sur six ont vu leur taux de cellules CD4 augmenter et leur profil immunitaire s’améliorer.

Trois mois plus tard, 7% des cellules CD4 n’avaient pas de corécepteur CCR5.

Reproduire cette étude sur des patients avec une charge virale détectable

Les chercheurs pensent qu’il est encore trop tôt pour parler de guérison. Mais leurs résultats représentent la preuve d’un concept qu’il reste à évaluer chez les patients séropositifs présentant une réplication active du VIH, non encore traités ou résistant aux traitements.

Un précédent, le cas du patient de Berlin

En 2008, une équipe de médecins de l’hôpital de la Charité à Berlin décide de guérir un homme à la fois de son cancer et de son VIH en lui greffant des cellules souches résistantes au VIH en raison d’une mutation rare au niveau du récepteur CCR5 (la mutation delta-32 ou Δ32). Trois ans plus tard, en 2011, le virus reste introuvable dans l’organisme du « patient de Berlin », qui ne prend plus de traitement antirétroviral et pourrait donc être le premier homme à avoir guéri du VIH.

Cependant, la greffe de cellules souches présentant la mutation delta-32 n’est pas envisageable à grande échelle et les chercheurs se sont penchés sur d’autres façons d’arriver à ce même résultat.

Le corécepteur CXCR4, une voie de recherche également très prometteuse

Cet axe de recherche en n’est qu’au stade pré-clinique. Il utilise également l’enzyme "zinc finger nuclease" pour provoquer une mutation du gène CXCR4 (mutation CXCR4-delta-18) empêchant le corécepteur CXCR4 de s’exprimer à la surface cellulaire.

Les études in vitro ont montré une plus grande résistance au VIH de ces cellules.

Chez la souris, l’effet protecteur contre le VIH était obtenu 14 jours après réintroduction de ces cellules modifiées, mais les effets se sont atténué avec le temps.

Coupler ces deux axes de recherche et cibler les cellules souches

Les chercheurs s’orientent actuellement vers une thérapie génique capable d’agir à la fois sur les deux corécepteurs CCR5 et CXCR4 dans le même lymphocyte T.

L’étape ultime serait d’appliquer une approche similaire aux cellules souches hématopoïétiques afin de viser une protection à long terme, voir définitive contre l’infection à VIH, autorisant ainsi à parler de guérison définitive !


Dans la presse scientifique

- Lalezari J et al. “ Successful and persistent engraftment of ZFN-M-R5-D autologous CD4 T Cells (SB-728-T) in aviremic HIV-infected subjects on HAART ”. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 46, Boston, 2011.


- Wilen C et al. “ Creating an HIV-resistant immune system : using CXCR4 ZFN to edit the human genome ”. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 47, Boston, 2011.

lien



[1] La thérapie génique consiste à utiliser un gène comme médicament pour corriger aussi bien des maladies génétiques que des maladies acquises.

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